結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer,CRC）在全球所有癌癥中致死率排名第二,也是第三大常見(jiàn)惡性腫瘤。CRC的5年存活率約為64%,但是在轉(zhuǎn)移后驟降至12%�，F(xiàn)有的對(duì)于CRC治療方式及治療靶點(diǎn)等的局限性極大地限制了CRC患者的預(yù)后生存情況。對(duì)于CRC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs）及基因的研究可以幫助人們了解CRC潛在的致病機(jī)制,并且為藥物治療提供潛在靶點(diǎn),幫助人們提高CRC預(yù)防策略并降低患病風(fēng)險(xiǎn),還可以幫助改善CRC患者預(yù)后。盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies,GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多和CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNPs及候選基因座,但是對(duì)于它們之間的功能注釋及潛在調(diào)節(jié)機(jī)制卻研究甚少。本研究通過(guò)GWAS聯(lián)合表達(dá)數(shù)量性狀基因座（Expression Quantitative Trait Loci,eQTL）分析以及生存分析等生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的潛在的CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的關(guān)鍵SNPs及對(duì)應(yīng)的候選靶基因。SNPs及其對(duì)應(yīng)的候選靶基因關(guān)系為:rs10490785對(duì)應(yīng)ABH... 

【文章來(lái)源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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標(biāo)準(zhǔn)化年齡后全球結(jié)腸癌的發(fā)病率[3]

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文基于生物信息學(xué)分析對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)SNPs位點(diǎn)及基因的研究2圖1-1標(biāo)準(zhǔn)化年齡后全球結(jié)腸癌的發(fā)病率[3]圖1-2標(biāo)準(zhǔn)化年齡后全球結(jié)腸癌的死亡率[3]1.1.1CRC的區(qū)域、年齡、性別和種族間差異性根據(jù)2018年的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)估計(jì)，CRC在全球范圍內(nèi)每年約有180萬(wàn)新病例和90萬(wàn)人死亡，這也是使其成為全球癌癥中第三大最常見(jiàn)和第二大死亡率最高的原因[1]。一般而言，工業(yè)化國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展比較迅速，但是伴隨而來(lái)的就是飲食模式和久坐不動(dòng)等不健康的生活方式也司空見(jiàn)慣，這些都是導(dǎo)致CRC發(fā)病率上升的因素。因此，世界各國(guó)的西方化往往伴隨著CRC發(fā)病率的上升[13]。全球范圍內(nèi)CRC發(fā)病率的時(shí)間模式也各不相同，在南美、東歐和亞洲一些經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型國(guó)家的發(fā)病率正在上升（例如巴西、斯洛伐克和中國(guó)）[4]。在北美、歐洲和大洋洲的高收入國(guó)家，發(fā)病率在高峰之后下降（例如美國(guó)、法國(guó)和新西蘭），或者相對(duì)穩(wěn)定（例如英國(guó)和澳大利亞）或增加（例如意大利、挪威和西班牙）[4]。在男性比女性發(fā)病率的波動(dòng)方面則更為明顯，這可能與關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素的分布變化

畚幕?諫?鐨畔⒀Х治齠越岢Π┰ず笙喙豐NPs位點(diǎn)及基因的研究10和存活。當(dāng)該通路失調(diào)時(shí)，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、延長(zhǎng)生存期、血管生成、抗凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展。EGFR/MAPK信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)，在腫瘤生長(zhǎng)和CRC進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，該通路的異常表達(dá)環(huán)節(jié)是CRC治療的靶點(diǎn)[129]。除此之外還有其它的信號(hào)通路也在CRC的形成發(fā)展中起了作用，比如PI3K/Akt信號(hào)通路、HH、ErbB、RHOA、BMP、Hippo、AMPK、NF-κB和JNK等信號(hào)通路。而且不同的信號(hào)通路之間也存在著一定的串?dāng)_[133]。圖1-3CRC相關(guān)信號(hào)通路之間的串?dāng)_和旁路機(jī)制[134]1.3.2CRC的治療現(xiàn)狀之前已經(jīng)提到，結(jié)腸癌的5年存活率約為64%，但是在轉(zhuǎn)移后驟降至12%[5]。所以尚需進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)有效的藥物干預(yù)方法。一般最經(jīng)典的CRC治療方法就是實(shí)現(xiàn)腫瘤和轉(zhuǎn)移的完全清除，而在大多數(shù)情況下都需要手術(shù)來(lái)進(jìn)行干預(yù)[135]。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有了很多關(guān)于CRC的篩查方法，但是還是有四分之一的CRC患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了晚期轉(zhuǎn)移，剩余病例中也有20%可能在不同時(shí)間也發(fā)生轉(zhuǎn)移，這導(dǎo)致了CRC進(jìn)行手術(shù)根治的困難[136]。而對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)切除的患者，現(xiàn)在能做的就是最大限度的抑制和縮小腫瘤。值得注意的一點(diǎn)是，在有些情況下，在術(shù)前或者術(shù)后以化療的方法進(jìn)行輔助，可以極大限度地減小和穩(wěn)定腫瘤[137]。近幾十年來(lái)的研究數(shù)據(jù)表明，在CRC患者（尤其是轉(zhuǎn)移性患者）中使用化療已將其總生存時(shí)間（OverallSurvival，OS）延長(zhǎng)至將近20個(gè)月，從而使化學(xué)療法成為CRC治療的基礎(chǔ)[138]�；瘜W(xué)療法也有著一定的局限性，如現(xiàn)有的全身性毒性，令人不滿意的反應(yīng)速度，不可預(yù)測(cè)的先天和獲得性抗性和腫瘤低特異性選擇相關(guān)聯(lián)。因此，開(kāi)發(fā)新的方法來(lái)完善甚至替代現(xiàn)有的CRC化療也


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