在惡性腫瘤中,肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于首位。非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比80.2⁸5.0%。非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌相比,其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚,所以非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期,常失去手術(shù)機(jī)會(huì)。近20年來,肺癌的治療方法發(fā)生了重大變化,靶向治療和腫瘤免疫療法在一部分患者身上取得了較好的療效。靶向治療針對(duì)的驅(qū)動(dòng)基因突變主要有EGFR突變、ALK基因融合和ROS1基因重排。有調(diào)查結(jié)果顯示:非小細(xì)胞肺癌患者中EGFR突變的發(fā)生率在9%²7%之間,ALK基因融合的發(fā)生率低于8%,ROS1基因重排的發(fā)生率在2%以下,腫瘤免疫療法多適用于高表達(dá)PD-L1基因的患者。鉑類藥物為基礎(chǔ)的二藥聯(lián)合化療仍然是治療非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手段。鉑類藥物作為非小細(xì)胞肺癌化療藥物,其作用機(jī)理是鉑類藥物與DNA形成鏈內(nèi)或者鏈間交聯(lián)反應(yīng),阻斷DNA的復(fù)制,使有絲分裂停滯。鉑類藥物與DNA形成的加合物,在被機(jī)體細(xì)胞識(shí)別后,啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制,使腫瘤細(xì)胞延緩或者避免凋亡。DNA修復(fù)系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)可能影響DNA損傷修復(fù)功能,進(jìn)而影響鉑類藥物引起的DNA損傷修復(fù)過程。因此,... 

【文章來源】：昆明理工大學(xué)云南省

【文章頁(yè)數(shù)】：81 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

鉑類藥物與DNA的作用機(jī)理

昆明理工大學(xué)碩士學(xué)位論文81.2.1核苷酸切除修復(fù)途徑核苷酸切除修復(fù)主要分為四個(gè)過程：損傷DNA的識(shí)別、招募DNA損傷修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)、切除損傷的核苷酸、填補(bǔ)間隙完成DNA損傷修復(fù)這四個(gè)過程[47]。著色性干皮病C融合蛋白(XPC-hHR23B)首先結(jié)合在損傷DNA的部位，然后招募核苷酸切除修復(fù)相關(guān)蛋白(XPA、RPA、TFIIH等)到損傷位點(diǎn)，通過識(shí)別損傷對(duì)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的扭曲程度的差異完成對(duì)損傷DNA的修復(fù)。如圖1.2所示（核苷酸切除信號(hào)通路圖）：受損DNA部位首先被損傷識(shí)別蛋白XPC識(shí)別，招募XPB蛋白和XPD蛋白形成復(fù)合物結(jié)合到受損傷DNA鏈上后將DNA雙鏈解開，XPA蛋白和RPA蛋白結(jié)合在另一條鏈上，XPF蛋白和ERCC1蛋白形成復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象改變，在5’端發(fā)揮核酸內(nèi)切酶活性，切除受損傷DNA鏈。XPG蛋白也發(fā)生構(gòu)象改變，在3’端發(fā)揮核酸內(nèi)切酶活性，切除受損傷DNA鏈。DNA雙鏈上形成一段長(zhǎng)度約為30個(gè)堿基左右的缺口，然后以非損傷DNA鏈為模板，在堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式下，合成新的DNA鏈。最后在輔助因子的作用下完成對(duì)損傷DNA的修復(fù)過程[47,48]。圖1.2核苷酸切除修復(fù)機(jī)制

昆明理工大學(xué)碩士學(xué)位論文91.2.2堿基切除修復(fù)途徑堿基切除修復(fù)主要修復(fù)烷化劑誘導(dǎo)的DNA損傷及鉑類藥物化療引起的損傷。該途徑主要包括五個(gè)步驟：損傷堿基的識(shí)別和切除、切割所形成的AP核酸內(nèi)切酶位點(diǎn)在DNA骨架上產(chǎn)生切口、切口末端的處理、填充核苷酸間隙[49]。功能不同的特異性DNA糖基化酶檢測(cè)DNA底物，識(shí)別到受損堿基后，DNA糖基化酶將其水解并除去，之后由DNA連接酶完成切口連接，DNA堿基切除修復(fù)完成[50]。如圖1.3(堿基切除修復(fù)機(jī)制通路圖)：左邊和右邊分別是不同類型的堿基損傷，兩種功能不同的DNA糖基化酶識(shí)別各自對(duì)應(yīng)的損傷堿基，之后DNA糖基化酶通過水解作用水解異常嘌呤和嘧啶之間的磷酸鍵，在DNA鏈上產(chǎn)生一個(gè)無(wú)堿基位點(diǎn)。APE1酶在無(wú)堿基位點(diǎn)的5’端將磷酸二脂鍵切開，并在其上游形成一個(gè)缺口[51,52]。最后通過“短補(bǔ)侗（SP）或“長(zhǎng)補(bǔ)侗（LP）途徑來完成DNA鏈的間隙填補(bǔ)。在SP-BER中，DNA聚合酶β用于替換缺失的核苷酸，然后XRCC1與LigIII結(jié)合形成復(fù)合物，負(fù)責(zé)完成DNA鏈缺口的縫補(bǔ)。然而當(dāng)細(xì)胞周期處于S期時(shí)，即復(fù)制相關(guān)蛋白（DNA聚合酶δ和ε、PCNA、FEN1、Lig1等）較豐富時(shí)，堿基切除修復(fù)可以通過長(zhǎng)補(bǔ)丁來完成DNA鏈的間隙填充過程[53,54]。圖1.3堿基切除修復(fù)機(jī)制

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]非小細(xì)胞肺癌EGFR突變非侵入性檢測(cè)技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 袁世洋,鄒葉青,謝軍平.  中國(guó)肺癌雜志. 2018(12)



本文編號(hào)：3408034