在惡性腫瘤中,肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于首位。非小細胞肺癌在肺癌中占比80.2⁸5.0%。非小細胞肺癌與小細胞肺癌相比,其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉(zhuǎn)移相對較晚,所以非小細胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時多為晚期,常失去手術機會。近20年來,肺癌的治療方法發(fā)生了重大變化,靶向治療和腫瘤免疫療法在一部分患者身上取得了較好的療效。靶向治療針對的驅(qū)動基因突變主要有EGFR突變、ALK基因融合和ROS1基因重排。有調(diào)查結果顯示:非小細胞肺癌患者中EGFR突變的發(fā)生率在9%²7%之間,ALK基因融合的發(fā)生率低于8%,ROS1基因重排的發(fā)生率在2%以下,腫瘤免疫療法多適用于高表達PD-L1基因的患者。鉑類藥物為基礎的二藥聯(lián)合化療仍然是治療非小細胞肺癌的標準手段。鉑類藥物作為非小細胞肺癌化療藥物,其作用機理是鉑類藥物與DNA形成鏈內(nèi)或者鏈間交聯(lián)反應,阻斷DNA的復制,使有絲分裂停滯。鉑類藥物與DNA形成的加合物,在被機體細胞識別后,啟動修復機制,使腫瘤細胞延緩或者避免凋亡。DNA修復系統(tǒng)相關基因多態(tài)可能影響DNA損傷修復功能,進而影響鉑類藥物引起的DNA損傷修復過程。因此,... 

【文章來源】：昆明理工大學云南省

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

鉑類藥物與DNA的作用機理

昆明理工大學碩士學位論文81.2.1核苷酸切除修復途徑核苷酸切除修復主要分為四個過程：損傷DNA的識別、招募DNA損傷修復蛋白到損傷位點、切除損傷的核苷酸、填補間隙完成DNA損傷修復這四個過程[47]。著色性干皮病C融合蛋白(XPC-hHR23B)首先結合在損傷DNA的部位，然后招募核苷酸切除修復相關蛋白(XPA、RPA、TFIIH等)到損傷位點，通過識別損傷對DNA雙螺旋結構的扭曲程度的差異完成對損傷DNA的修復。如圖1.2所示（核苷酸切除信號通路圖）：受損DNA部位首先被損傷識別蛋白XPC識別，招募XPB蛋白和XPD蛋白形成復合物結合到受損傷DNA鏈上后將DNA雙鏈解開，XPA蛋白和RPA蛋白結合在另一條鏈上，XPF蛋白和ERCC1蛋白形成復合物發(fā)生構象改變，在5’端發(fā)揮核酸內(nèi)切酶活性，切除受損傷DNA鏈。XPG蛋白也發(fā)生構象改變，在3’端發(fā)揮核酸內(nèi)切酶活性，切除受損傷DNA鏈。DNA雙鏈上形成一段長度約為30個堿基左右的缺口，然后以非損傷DNA鏈為模板，在堿基互補配對的方式下，合成新的DNA鏈。最后在輔助因子的作用下完成對損傷DNA的修復過程[47,48]。圖1.2核苷酸切除修復機制

昆明理工大學碩士學位論文91.2.2堿基切除修復途徑堿基切除修復主要修復烷化劑誘導的DNA損傷及鉑類藥物化療引起的損傷。該途徑主要包括五個步驟：損傷堿基的識別和切除、切割所形成的AP核酸內(nèi)切酶位點在DNA骨架上產(chǎn)生切口、切口末端的處理、填充核苷酸間隙[49]。功能不同的特異性DNA糖基化酶檢測DNA底物，識別到受損堿基后，DNA糖基化酶將其水解并除去，之后由DNA連接酶完成切口連接，DNA堿基切除修復完成[50]。如圖1.3(堿基切除修復機制通路圖)：左邊和右邊分別是不同類型的堿基損傷，兩種功能不同的DNA糖基化酶識別各自對應的損傷堿基，之后DNA糖基化酶通過水解作用水解異常嘌呤和嘧啶之間的磷酸鍵，在DNA鏈上產(chǎn)生一個無堿基位點。APE1酶在無堿基位點的5’端將磷酸二脂鍵切開，并在其上游形成一個缺口[51,52]。最后通過“短補侗（SP）或“長補侗（LP）途徑來完成DNA鏈的間隙填補。在SP-BER中，DNA聚合酶β用于替換缺失的核苷酸，然后XRCC1與LigIII結合形成復合物，負責完成DNA鏈缺口的縫補。然而當細胞周期處于S期時，即復制相關蛋白（DNA聚合酶δ和ε、PCNA、FEN1、Lig1等）較豐富時，堿基切除修復可以通過長補丁來完成DNA鏈的間隙填充過程[53,54]。圖1.3堿基切除修復機制

【參考文獻】：
期刊論文
[1]非小細胞肺癌EGFR突變非侵入性檢測技術研究進展[J]. 袁世洋,鄒葉青,謝軍平.  中國肺癌雜志. 2018(12)



本文編號：3408034