氨基酰-t RNA合成酶（aminoacyl-t RNA synthetase,aa RS）催化特定氨基酸結(jié)合到對應(yīng)t RNA上,在細(xì)胞質(zhì)和線粒體的蛋白質(zhì)翻譯過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。線粒體是細(xì)胞的“動力車間”,通過氧化磷酸化生成ATP,持續(xù)為生命體提供能量。目前研究已發(fā)現(xiàn)越來越多的線粒體aa RS突變所導(dǎo)致的疾病具有早發(fā)性和常染色體隱性遺傳的特征,通常會在神經(jīng)系統(tǒng)中存在臨床表型。然而,線粒體蘇氨酰-t RNA合成酶基因（mitochondrial threonyl-t RNA synthetase,TARS2）突變的分子致病機(jī)制尚不清楚。在本課題中,我們首次在中國人群中報(bào)道了四個(gè)新的TASR2基因的突變位點(diǎn),患者患有聯(lián)合氧化磷酸化缺乏癥21型,臨床表現(xiàn)為發(fā)育落后、精神發(fā)育遲滯、乳酸升高等。其中三個(gè)為錯(cuò)義突變,分別對應(yīng)TARS2蛋白F323C、G447E、R327Q突變。c.775-11（IVS7）T>A位于第7號內(nèi)含子,影響m RNA的可變剪接,導(dǎo)致功能型TARS2表達(dá)水平顯著下降,而不具有氨酰化能力的異構(gòu)體b表達(dá)上升。TARS2復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的氨基�；盍档鸵鹁�粒體... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

人線粒體DNA的示意圖[2]

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章緒論2種tRNA。而L鏈含有較多胞嘧啶核苷酸，只編碼一個(gè)呼吸酶復(fù)合體I的亞基ND6和8種tRNA[3]。線粒體轉(zhuǎn)錄因子TFAM、TFB2M和RNA聚合酶組成線粒體轉(zhuǎn)錄起始裝置。轉(zhuǎn)錄依賴于mtDNA非編碼區(qū)（D-Loop環(huán)區(qū)）上的H鏈啟動子（Heavystrandpromoter，HSP）和L鏈啟動子（Lightstrandpromoter，LSP），產(chǎn)生多順反子轉(zhuǎn)錄本，RNaseP和RNaseZ核酸內(nèi)切酶分別識別并剪切tRNA的5’端和3’端得到成熟的tRNA，rRNA和mRNA[4]。tRNA經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后修飾才能折疊成具有功能的三級結(jié)構(gòu)，這在很大程度上影響著線粒體蛋白質(zhì)合成的效率。除了mtDNA編碼的13種多肽之外，線粒體內(nèi)核糖體蛋白、氨基酰-tRNA合成酶、裝配因子、呼吸酶亞基、tRNA修飾酶等均由核基因編碼，由細(xì)胞質(zhì)核糖體合成，再轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)線粒體發(fā)揮作用�？梢�，線粒體的功能受核基因組與mtDNA兩套遺傳系統(tǒng)的共同作用，存在精準(zhǔn)的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制[5]（圖1.2）。圖1.2核基因與mtDNA共同調(diào)控線粒體功能[5]人類體細(xì)胞大約有103-104個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體攜帶多拷貝mtDNA。我們將生物體同一細(xì)胞或組織是否同時(shí)存在野生型mtDNA和突變型mtDNA作為判斷線

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章緒論4圖1.3人體各個(gè)器官發(fā)病的線粒體疾病表型[6]1.1.3聯(lián)合氧化磷酸化缺乏癥聯(lián)合氧化磷酸化缺乏癥（combinedoxidativephosphorylationdeficiency，COXPD）是一類由線粒體氧化磷酸化缺陷所引起的常染色體隱性疾病，會造成機(jī)體多系統(tǒng)功能障礙，多在新生兒期或嬰兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦肌并心肌并乳酸酸中毒和肝功能障礙等。目前已報(bào)道超過40型的COXPD，編號主要以發(fā)現(xiàn)的基因先后排序，包含線粒體核糖體蛋白MRPS2、MRPL3、MRPS7、MRPL44；tRNA修飾酶GTPBP3、TRIT1、TRMT5、MTO1；線粒體延伸因子TSFM、TUFM、GFM1、GFM2；線粒體氨基酰-tRNA合成酶TARS2、EARS2、VARS2、MARS2等。聯(lián)合氧化磷酸化缺乏癥21型（COXPD21）是由染色體1q21上的線粒體蘇氨酰-tRNA合成酶基因（TARS2）突變所引起的疾玻Diodato等發(fā)現(xiàn)兩例攜帶TARS2c.845C>T（p.P282L）和c.695+3A>C（IVS6+3）復(fù)合雜合突變的患者，臨床表現(xiàn)為背部張力過低、嚴(yán)重精神運(yùn)動延遲等，且病人細(xì)胞的線粒體呼吸鏈復(fù)合體I、III、IV、V的酶活性下降[9]。然而，TARS2突變導(dǎo)致COXPD21的分子致病機(jī)制尚不清楚。


本文編號：3235702