藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。已上市應(yīng)用的化學(xué)藥或生物藥中有1100種以上具有潛在的肝毒性,是人類健康的重要威脅之一。丙戊酸（VPA）是臨床上應(yīng)用最廣泛的一線抗癲癇藥,在人體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝,具有血藥濃度和用藥劑量的相關(guān)性較差,治療窗較窄的特點(diǎn)。肝損傷是VPA最主要的毒副作用。大量研究表明,VPA引起的肝損傷與其經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP450）的氧化產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物4-ene VPA和2,4-diene VPA有關(guān),這些毒性代謝產(chǎn)物能抑制線粒體β-氧化,引起活性氧簇（Reactive Oxygen Species,ROS）水平上升和甘油三酯的堆積,從而導(dǎo)致肝脂質(zhì)性病變、肝細(xì)胞死亡。引發(fā)炎癥、肝脂質(zhì)化,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。因此,VPA毒性代謝物和ROS的大量產(chǎn)生在VPA誘發(fā)的肝損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。由于VPA引發(fā)肝損傷的不可預(yù)知性,臨床急需找到預(yù)判DILI發(fā)生的標(biāo)志物。研究表明VPA引起的肝損傷與遺傳因素密切相關(guān)。目前的研究熱點(diǎn)多集中于VPA代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性與肝損傷的關(guān)系�；谘趸瘔毫υ赩PA肝損傷中重要作用,清除ROS的抗氧化酶的基因多態(tài)性可能通過(guò)改變抗... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

VPA在人體內(nèi)的代謝過(guò)程

圖 1.2 VPA 及其代謝產(chǎn)物抑制線粒體β-氧化、引起能量生成障礙，細(xì)胞死亡根據(jù)多項(xiàng)研究表明，VPA 引起的肝損傷具有明顯的異質(zhì)性，與遺傳因素密切相關(guān)[16,17,18]。目前的研究熱點(diǎn)多集中于 VPA 代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性與肝損傷的關(guān)系上�；谘趸瘔毫υ� VPA 肝損傷中重要作用，清除 ROS 的抗氧化酶的

圖 1.3 氧化壓力產(chǎn)生與消除途徑基于氧化壓力在 VPA 肝損傷中重要作用，清除 ROS 的抗氧化酶的基因多態(tài)性可能通過(guò)改變抗氧化酶的活性影響肝損傷的易感性，但相關(guān)研究鮮有報(bào)道。本課題主要探討清除 ROS 的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSTP1)、NAD(P)H 醌氧還原酶

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
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本文編號(hào)：3232719