癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命的疾病之一。傳統(tǒng)的癌癥治療方式包括手術(shù)切除、放療和化療等。然而,由于腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高,傳統(tǒng)腫瘤治療方式毒副作用大,導(dǎo)致腫瘤治療仍然處于較低水平。為了提高腫瘤治療效果,許多研究者嘗試將化療、光熱治療（PTT）、光動力治療（PDT）、免疫治療等聯(lián)合的多模態(tài)治療手段用于腫瘤治療,并取得了一定的效果。然而,把不同的功能性納米顆粒集中到一個治療體系上,面臨巨大的挑戰(zhàn),諸如復(fù)合納米顆粒不便于化學(xué)修飾、合成方法復(fù)雜等。原位可注射性水凝膠由于其無創(chuàng)傷性、操作簡便、易于包裹納米顆粒和腫瘤化療藥物、能夠填充復(fù)雜的缺損組織空腔等優(yōu)點,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注�；蚬こ潭嚯氖腔诨蚣羟屑夹g(shù)和基因重組技術(shù),通過在DNA分子水平上調(diào)控基因序列,利用改造的工程細(xì)菌大量合成出的多肽�；蚬こ潭嚯木哂斜阌谝胩囟盖形稽c和功能化目的基因片段的特點。由基因工程多肽制備的可注射性基因工程多肽水凝膠,具有結(jié)構(gòu)靈活可控、成分單一、功能多樣、生物相容性好等優(yōu)勢�；诖�,本論文利用基因工程多肽制備了多種功能化的可注射性水凝膠,并通過體外細(xì)胞實驗和小鼠在體實驗評估了其在腫瘤治療中的應(yīng)用,主... 

【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

透明質(zhì)酸納米凝膠/原位交聯(lián)水凝膠雜合系統(tǒng)用于治療腹膜浸潤性胃癌藥物順鉑的遞送[30]。

殼聚糖又叫脫乙酰甲殼素,是甲殼素脫N-乙�；漠a(chǎn)物,化學(xué)名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。殼聚糖脫乙�；某潭葲Q定了其大分子鏈上氨基(NH2)的含量。隨著殼聚糖脫乙�；潭鹊脑黾�,氨基質(zhì)子化程度相應(yīng)提高,進(jìn)而導(dǎo)致殼聚糖在結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和功能上發(fā)生明顯變化[35]。殼聚糖對陰離子強大的吸附能力使其在吸附和排泄重金屬離子、降低膽固醇含量、抑制細(xì)菌的活性、促進(jìn)血液凝固等多方面具有廣泛的應(yīng)用[36-39]。另外,殼聚糖便于被加工成線,用作線狀或片狀生物醫(yī)用材料[40,41]。殼聚糖還可以被制成具有多種刺激響應(yīng)型水凝膠,用于腫瘤治療中控制藥物的釋放[42-44]。例如Xia等人通過在腫瘤內(nèi)注射殼聚糖和溫敏性前軀體在腫瘤內(nèi)原位形成水凝膠,控制阿霉素的釋放,實現(xiàn)“一次注射,多次治療”的目的(圖1.4)[45]。此外,有研究表明殼聚糖能夠介導(dǎo)機體免疫反應(yīng),提高吞噬細(xì)胞吞噬功能,激活機體免疫系統(tǒng)。殼聚糖可以用作疫苗等免疫佐劑發(fā)揮對機體的免疫調(diào)節(jié)作用[46-48]。但是,由于殼聚糖在活體反應(yīng)的復(fù)雜性,其對應(yīng)的反應(yīng)機理和免疫機制尚未完全研究清楚,其在人體上的應(yīng)用仍然有待研究。絲蛋白是從家蠶或者昆蟲體內(nèi)提取的含有18種氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韌性、透水性、透氣性和生物相容性等優(yōu)點[49]。由于絲蛋白獨特的生物物理化學(xué)性質(zhì),其在諸如pH值變化、渦旋、超聲處理等外部刺激下,α-螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生重新組裝形成β-折疊結(jié)構(gòu),進(jìn)而形成具有網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的可注射性水凝膠[50]。這些特性賦予絲蛋白水凝膠能夠負(fù)載單克隆抗體、生長因子和各種抗癌藥物的功能,被大量應(yīng)用于3D細(xì)胞培養(yǎng)、軟骨組織再生、智能藥物遞送和腫瘤細(xì)胞治療等方面[51-55]。例如,Gangrade等將修飾有葉酸阿霉素功能化的碳納米管摻雜進(jìn)入絲蛋白水凝膠,通過化療藥物的個性化按需釋放和腫瘤細(xì)胞的原位靶向治療,有效治療了KB人口腔表皮樣癌細(xì)胞和A549乳腺癌細(xì)胞[56]。遺憾的是,絲膠蛋白在活體內(nèi)容易被免疫機體細(xì)胞當(dāng)做外來抗原,進(jìn)而引發(fā)不良免疫排斥反應(yīng),這種缺點在一定程度上限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展[57]。

絲蛋白是從家蠶或者昆蟲體內(nèi)提取的含有18種氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韌性、透水性、透氣性和生物相容性等優(yōu)點[49]。由于絲蛋白獨特的生物物理化學(xué)性質(zhì),其在諸如pH值變化、渦旋、超聲處理等外部刺激下,α-螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生重新組裝形成β-折疊結(jié)構(gòu),進(jìn)而形成具有網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的可注射性水凝膠[50]。這些特性賦予絲蛋白水凝膠能夠負(fù)載單克隆抗體、生長因子和各種抗癌藥物的功能,被大量應(yīng)用于3D細(xì)胞培養(yǎng)、軟骨組織再生、智能藥物遞送和腫瘤細(xì)胞治療等方面[51-55]。例如,Gangrade等將修飾有葉酸阿霉素功能化的碳納米管摻雜進(jìn)入絲蛋白水凝膠,通過化療藥物的個性化按需釋放和腫瘤細(xì)胞的原位靶向治療,有效治療了KB人口腔表皮樣癌細(xì)胞和A549乳腺癌細(xì)胞[56]。遺憾的是,絲膠蛋白在活體內(nèi)容易被免疫機體細(xì)胞當(dāng)做外來抗原,進(jìn)而引發(fā)不良免疫排斥反應(yīng),這種缺點在一定程度上限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展[57]。膠原蛋白是哺乳動物體內(nèi)含量最高的一類功能性蛋白,含有27種不同的類型。膠原蛋白分子內(nèi)含有豐富的脯氨酸或羥脯氨酸,這有助于膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)的形成。由于膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)能夠與水分子相互作用,膠原蛋白表現(xiàn)出有趣的溫度依賴性成膠行為[58,59]。膠原蛋白在室溫下可以很好地分散在水溶液中,而在體溫環(huán)境下則可以形成粘性水凝膠。大量研究者將膠原蛋白這一特性引入多種溫敏性物質(zhì),將其制成各種多功能水凝膠并應(yīng)用于抗菌涂料、傷口愈合敷料和藥物運輸載體等醫(yī)用產(chǎn)品的制備[60-62]。例如Cho等人利用摻雜聚谷氨酸的膠原蛋白包裹吲哚菁綠和阿霉素制備多功能的可注射水凝膠,通過近紅外光照射溫敏物質(zhì)升溫,進(jìn)而改變水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),控制阿霉素的釋放,聯(lián)合化療和光熱治療對BALB/c小鼠腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療(如圖1.6)[63]。但是由于活體內(nèi)存在大量的膠原蛋白酶,膠原蛋白極易被快速降解掉[64]。另外,膠原蛋白水凝膠的機械強度通常很低,這些特點影響其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用[65]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Indocyanine Green-Conjugated Magnetic Prussian Blue Nanoparticles for Synchronous Photothermal/Photodynamic Tumor Therapy[J]. Peng Xue,Ruihao Yang,Lihong Sun,Qian Li,Lei Zhang,Zhigang Xu,Yuejun Kang.  Nano-Micro Letters. 2018(04)
[2]氧化石墨烯介導(dǎo)的光熱免疫療法治療轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺腫瘤[J]. 李勇,周非凡,陳偉.  生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展. 2017(12)



本文編號：3014506