內(nèi)源的有氧代謝及外源環(huán)境因素會(huì)使有氧生物的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）。如果ROS的產(chǎn)生水平超過(guò)細(xì)胞內(nèi)抗氧化物的清除能力,ROS就會(huì)對(duì)細(xì)胞中的生物大分子造成氧化損傷。遭受損傷的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)能夠得到有效的降解及循環(huán)利用,但是作為遺傳物質(zhì)的DNA,其損傷需要被及時(shí)修復(fù)。在組成DNA的三種結(jié)構(gòu)元件中,含氮堿基最易遭受損傷,而四種堿基中,由于鳥(niǎo)嘌呤（G）的氧化還原電勢(shì)最低,所以最容易被氧化,形成8-oxo-7,8-dihydroguanine（8-oxoG）。8-oxoG不僅會(huì)和胞嘧啶配對(duì),而且還會(huì)和腺嘌呤配對(duì),經(jīng)過(guò)兩次連續(xù)復(fù)制,如果8-oxoG不被修復(fù),就會(huì)發(fā)生G:C到T:A的顛換突變。由8-oxoG DNA glycosylase 1（OGG1）所起始的堿基切除修復(fù)（base excision repair,BER）途徑能夠有效的修復(fù)8-oxoG損傷。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)8-oxoG不僅是基因組上最普遍的氧化損傷產(chǎn)物,而且很可能作為一種表觀遺傳標(biāo)記在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮作用。超過(guò)72%的人類(lèi)基因啟動(dòng)子區(qū)富含GC序列,從而成為氧化應(yīng)激條件下,8-oxo... 

【文章來(lái)源】：東北師范大學(xué)吉林省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

活性氧（ROS）的產(chǎn)生及其對(duì)生物大分子的作用[13]

圖 2 OGG1-BER 修復(fù)過(guò)程[38]體外實(shí)驗(yàn)證明，OGG1 的兩步催化反應(yīng)是偶聯(lián)的。Asp268 從 Lys249 吸39,40]，去質(zhì)子化的 Lys249 作為親核試劑[41]，攻擊糖苷鍵，與脫氧核糖的原子形成共價(jià)席夫堿中間物，并驅(qū)除 8-oxoG，隨后經(jīng)過(guò)幾步脫氧核糖的轉(zhuǎn)終發(fā)生鏈的斷裂及 OGG1 自由酶的釋放[42-45]。2）OGG1 修復(fù) 8-oxoG 的單功能模式然而又有研究表明，在體內(nèi) OGG1 只是作為單功能酶，通過(guò)糖苷酶活性 8-oxoG。研究發(fā)現(xiàn)游離的 8-oxoG 會(huì)抑制 OGG1 的裂解酶活性，生理水2+會(huì)阻止席夫堿的形成[46]，APE1 會(huì)刺激 OGG1 離開(kāi) AP 位點(diǎn)[47,48]，OGG 8-oxoG 的水解反應(yīng)速率明顯高于 AP 裂解反應(yīng)[48,49]。此外，8-oxoG 的修于 DNA 聚合酶 β（DNApolymeraseβ，Polβ）的 5’-脫氧核糖磷酸酶(5’-dR性，而這一步反應(yīng)是單功能 DNA 糖苷酶的共性[50]。有研究表明在單功能修復(fù)模型中，Asp268 作為催化殘基負(fù)責(zé)切除 8-oxs249 負(fù)責(zé)識(shí)別 8-oxoG 及其在水解過(guò)程中的調(diào)整。然而 OGG1 微弱的 AP 活性是由于 lys249 的 -氨基接近了脫氧核糖的異頭碳原子，這并非 OGG[38]

然 OGG1 修復(fù) AP 位點(diǎn)的后續(xù)過(guò)程還存在爭(zhēng)議，但是毫無(wú)疑問(wèn) O其糖苷酶活性移除 8-oxoG，并且 Asp268 和 Lys249 的失活突變修復(fù)活性。GG1 識(shí)別及修復(fù) 8-oxoG 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)G1 的結(jié)構(gòu)已經(jīng)通過(guò)不包含 DNA[39]和一列包含 DNA 的復(fù)合物得底物識(shí)別復(fù)合物，席夫堿中間體，補(bǔ)充反應(yīng)復(fù)合物及 OGG1 突變


本文編號(hào)：2992945