泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是一種組織良好的蛋白銷毀機器,它由多種蛋白質組分（E1泛素激活酶、E2泛素偶聯(lián)酶、E3泛素連接酶和26S蛋白酶體）組成,各組分間彼此協(xié)同工作以確保及時高效的將底物蛋白水解。因此,UPS的任何組件的失調都可能顯著影響受其調控的任何生物過程的功能發(fā)揮。為了系統(tǒng)地鑒定出對肺癌發(fā)生至關重要的泛素蛋白酶體系統(tǒng)相關基因,我們使用基因沉默方法來敲低非小細胞肺癌（NSCLC）細胞中的696個基因。最終,我們在兩種NSCLC細胞系（A549和H1975）中鑒定出42個細胞增殖所需的候選基因（包括31個潛在的癌基因和11個潛在抑制基因）。其中,5個潛在癌基因（UBE2T、CBLC、CDC34、RFWD3和TRIM17）在肺癌病人中顯著高表達,且其表達水平與病人預后呈負相關;而4個潛在抑癌基因（UBL3、TRIM22、UBE2G2和MARCH1）則在肺癌病人中低表達顯著,且其表達水平與肺癌病人預后呈正相關。我們對在肺癌樣本中高表達最顯著的一個候選基因——E2泛素偶聯(lián)酶CDC34——在肺癌發(fā)生發(fā)展的作用機理進行了深入研究。由于CDC34通過與SKP1-CUL1-F-box復合物（SC... 

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圖１．１ＥＧＦＲ的結構域丨４５］??ＥＧＦＲ的激活依賴于以自分泌或旁分泌方式分泌的細胞外空間中的結合配體??

Ｒｅｇｉｏｎ??１８６??圖１．１ＥＧＦＲ的結構域丨４５］??ＥＧＦＲ的激活依賴于以自分泌或旁分泌方式分泌的細胞外空間中的結合配體??（圖１．２）。ＥＧＦＲ有六種獨特的內源性配體可幫助產生不同的信號：ＥＧＦ、轉化??生長因子ａ?（ＴＧＦ－ａ）、肝素結合ＥＧＦ?（ＨＢ－ＥＧＦ）、雙調蛋白、ｐ細胞素和表皮素??［４８］。這些配體在其受調控分泌、組織分布和結合特性方面彼此不同。通過手術??或遺傳學手段將特定配體清除的研究表明，通常一個配體可以補償另一個配體??［４９］。當三種不同配體（ＥＧＦ，?ＴＧＦ－ａ和雙調蛋白）同時從Ｃ５７黑色小鼠中敲除時，??小鼠出現(xiàn)皮膚生長、眼睛發(fā)育、乳腺發(fā)育和毛發(fā)發(fā)長缺陷。當三種配體中只有一??種或兩種被消除時，只有輕微的表型變化。當雙調蛋白與ＴＧＦａ或ＥＧＦ—起敲除??時，只有乳腺發(fā)育受影響［５０］。這些發(fā)現(xiàn)表明這些配體具有互補的作用。??ＥＧＦＲ?ｆ?ＥＧＦ?Ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ?ＨＢ－ＥＧＦ??Ｌｉｇａｎｄｓ?Ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ?ＴＧＦａ?Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ??ｅｇｐｒＩ?既／Ｖ、沿。??Ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ?１?ＳＴＡＴ３?Ｇｒｂ２?ｃ－Ｓｒｃ??ｋ?Ｓｈｅ?Ａｂｌ??＇Ｇｒｏｗｔｈ?；??ＥＧＦＲ，?Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ?．??Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＾?Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ／７??ｋ?Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ?／??圖１．２?ＥＧＦＲ的配體激活丨５１１??５??

導的內化的唯一ＥｒｂＢ家族成員。在表達多種ＥｒｂＢ家族成員的細胞中，與ＥＧＦＲ異??二聚化的受體阻止整個配體：受體復合體的胞吞作用［７５，?７６］。ＥＧＦＲ的胞吞轉運??過程如下（見圖１．４）：在質膜上，配體結合的ＥＧＦＲｓ沿著細胞表面?zhèn)认蛞苿拥??細胞表面富含網格蛋白的質膜結構域上，隨后膜域向內凹陷形成網格蛋白包被的??凹坑（ｃｌａｔｈｒｉｎ－ｃｏａｔｅｄｐｉｔｓ，?ＣＣＰ），其最終夾斷形成含有配體：受體復合物的網格??蛋白包被的囊泡。一旦進入細胞內，網格蛋白就從囊泡脫落，被稱為初級內吞囊??泡。該囊泡與早期胞內體融合，并遞送ＥＧＦ：?ＥＧＦＲ復合物。通過胞內體成熟，??貨物到達第二個胞內體隔室，通常稱為多囊泡體（ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ?ｂｏｄｉｅｓ，ＭＶＢ）??或晚期胞內體。在此處成熟期間，膜腔內形成膜結構，稱為腔內囊泡。在這些內??７??

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：2941835