癌癥是全球范圍內非傳染性疾病中致死率最高的疾病。隨著醫(yī)療技術發(fā)展和人們對健康的重視,早期診斷和早期治療的病例增多,死亡率有所下降,但是對復發(fā)轉移的腫瘤,死亡率仍居高不下。腫瘤基因疫苗是腫瘤免疫治療手段之一。以DNA、RNA、病毒為載體使其攜帶腫瘤相關抗原或者腫瘤特異性抗原,誘導宿主產(chǎn)生免疫應答,從而發(fā)揮抗腫瘤效果。DNA疫苗和腺病毒載體疫苗由于其安全性而被廣泛應用。但DNA疫苗免疫原性較弱,需要通過加入佐劑、使用電擊等方式以增強其免疫應答。癌癥的疾病進程很快,且其形成的微環(huán)境中存在的免疫抑制因,包括MDSC、Treg等免疫抑制性細胞及其所分泌的因子,是腫瘤基因疫苗在設計和使用中需要考慮的難點之一。本論文使用的基因疫苗為DNA疫苗和重組腺病毒疫苗。DNA疫苗CpDV-IL2-sPD1/MS在雙順反子表達載體中構建了兩種腫瘤相關抗原survivin和MUC1的基因序列,并加入可溶性PD1序列增強對DC靶向性,同時以IL-2和CpG免疫基序為免疫佐劑。重組腺病毒疫苗AD-MS以5型腺病毒為載體加入survivin和MUC1融合表達的基因構建而成。通過DNA疫苗初免-腺病毒加強的免疫策略,疫苗... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：103 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

Prime-boost免疫策略協(xié)同增強抗原特異性的T細胞免疫應答初免后在APC細胞表明提呈靶點抗原（紅色三角）和載體抗原（藍色三角，隨后APC歸巢回到淋巴結刺激原始細胞，引起靶抗原特異性T細胞(紅色細胞，其中顏色較深的紅色細胞親和力更強)和

MDSC 與巨噬細胞向 II 型細胞極化的相互影響 這兩種細胞的影響包括分細胞間的相互作用，增強彼此免疫抑制的活性。兩種細胞相互影響導致 IL-，IL-12 和 IL-6 的產(chǎn)生減少，巨噬細胞 MHC II 的下調。進而導致 CD4+Th2的活化。影響細胞毒性 CD8+T 細胞活性和 NK 細胞損傷的抗原提呈細胞毒性 MDSC 與 DC 細胞的相互影響 MDSC 與 DC 細胞的相互影響損害 DC 功能長進展腫瘤相關 DC 產(chǎn)生 IL-23，減少 CD8+T 細胞在腫瘤中的浸潤，并抑制胞毒性，從而促進腫瘤生長。IL-23 也誘導分泌 IL-17 以支持腫瘤進展的 Th1大負荷有利于 MDSC 的積累，這反過來又降低 DC 成熟、抗原、攝取、遷移

DC 細胞的相互影響 MDSC 與 DC 細胞的相互影響損害瘤相關 DC 產(chǎn)生 IL-23，減少 CD8+T 細胞在腫瘤中的浸潤從而促進腫瘤生長。IL-23 也誘導分泌 IL-17 以支持腫瘤進利于 MDSC 的積累，這反過來又降低 DC 成熟、抗原、攝 T 細胞 IFN-γ 產(chǎn)生，從而限制激活 CD8+T 細胞介導的抗腫瘤微環(huán)境中 MDSC 細胞的抑制功能不僅體現(xiàn)在對效其不斷的相互影響，進一步形成具有抑制功能的微81, 82]。環(huán)境中另外一種具有免疫抑制功能的細胞是調 T cells,Treg）。Treg 與維持自身免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)展過程中白(transcriptionfactor forkhead box P3,Foxp3)是成熟 Treg 與自身免疫疾病相關。大量臨床和動物水平


本文編號：2909851