胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth 1 factor,IGF-1R)是受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)家族中一員,廣泛分布于肺、卵巢、前列腺、骨骼、心和肌肉等多種組織中,IGF-1R與IGF-1結(jié)合后激活PI3K-AKT和MAPK兩大信號通路,從而參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。IGF-1R在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。IGF-1R抑制劑已用于腫瘤臨床治療,但往往產(chǎn)生耐藥而效果并不理想。我們執(zhí)行了一個高通量siRNA篩選去篩選哪些基因沉默會使細(xì)胞對IGF-1R抑制劑敏感,經(jīng)過兩輪篩選最后確認(rèn)了12個候選基因。其中一個基因激素正調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)性激酶(hormonally up-regulated neu-associated kinase,HUNK)功能幾乎沒有被報道,這個基因沉默以后,極大加強(qiáng)了胰島素樣生長因子1受體抑制劑藥效。HUNK來自MMTV-neu轉(zhuǎn)基因小鼠中產(chǎn)生的乳腺腫瘤細(xì)胞中分離出的蛋白激酶。這個激酶一直到2000年才被克隆。HUNK在人類乳腺癌,卵巢癌和結(jié)腸癌的侵襲性亞群中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)HUNK的激酶活性是myc誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移所必需的,因此,我們同樣研究HUNK激酶活性是否是HUNK發(fā)揮功能所必需的。結(jié)腸癌是最常見的癌癥類型之一,并且是全球癌癥死亡的常見原因之一。然而結(jié)腸癌的病理機(jī)制復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制尚不清楚,腫瘤細(xì)胞的增殖,侵襲和轉(zhuǎn)移在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。而HUNK在結(jié)腸癌中的作用機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)HUNK和IGF-1R在結(jié)腸癌的表達(dá)高于正常結(jié)腸組織,高表達(dá)HUNK的結(jié)腸癌細(xì)胞系對IGF-1R抑制劑耐藥,而在高表達(dá)HUNK細(xì)胞系中敲降HUNK,細(xì)胞對IGF-1R抑制劑敏感;低表達(dá)HUNK結(jié)腸癌細(xì)胞系對IGF-1R抑制劑敏感,而在低表達(dá)HUNK細(xì)胞系中過表達(dá)HUNK,細(xì)胞對IGF-1R抑制劑耐藥。HUNK促進(jìn)細(xì)胞增殖和體外克隆形成能力,HUNK促進(jìn)細(xì)胞增殖和體外克隆形成能力需要HUNK激酶活性。HUNK表達(dá)影響IGF-1R磷酸化蛋白水平,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HUNK和IGF-1R相互結(jié)合。本課題發(fā)現(xiàn)HUNK可以調(diào)控IGF-1R抑制劑耐藥性,從而參與結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展,可為結(jié)腸癌的精準(zhǔn)治療提供重要的參考價值。
【學(xué)位單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.35
【部分圖文】：

圖 1-1 IGF-1R 相關(guān)的信號通路Fig.1-1 IGF-1R-related signaling pathwaysIGF-1R 與配體 IGF-1 或 IGF-2 結(jié)合后引起 α、β 亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，內(nèi)底物的招募和磷酸化。激活的 IGF-1R 后又激活多個細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)參與調(diào)控多種細(xì)胞增殖、遷移、甚至分化的過程。最主要的是 Ras/Raf/絲化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酞肌醇（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-Akt-哺乳動物雷帕霉素靶向（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路[11]，從而在腫瘤細(xì)胞生存信號，這可能是 IGF 軸與抗腫瘤治療的原發(fā)或獲得性耐藥產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶受體 IGF-1R 招募磷酸化 IRS-1/Shc 作為中間體進(jìn)而激活和細(xì)相關(guān)的MAPK信號通路，Shc招募生長因子受體結(jié)合蛋白（2growthfactorrbound protein 2，Grb2）并結(jié)合 Ras-GEF SOS，進(jìn)而激活 Ras/Raf/ MAPK路[12]。PI3K-Akt- mTOR 信號通路在許多細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，如生活和增殖等[13]。PI3K 的活化是由 RTKs 通過偶聯(lián) G-蛋白偶聯(lián)受體、致癌

圖 1-2 合成致死概念圖示Fig.1-2 Schematic representation of synthetic lethalitysyntheticlethality，SL）是指兩個非致死性基因同時失。如圖 1-2，野生型 A 基因和 B 基因合成致死相互作有在 AB 突變組合中觀察到的致死表型。近幾年，合家的注意，是由于他們發(fā)現(xiàn)基因間的功能性關(guān)系信息

圖 1-3 高通量 siRNA 篩選策略Fig.1-3 High-throughput siRNAscreening strategy這個抑制劑被 AstraZeneca 所開發(fā)，會特異性抑制 IGF-1R 功能。通過這個技術(shù)我們共篩選出 12 個基因，使用 siRNA 沉默這些基因，會顯著提高 IGF-1R小分子抑制劑殺死前列腺癌 DU45 細(xì)胞。它們都有可能成為 IGF-1R 抑制劑藥物效果的生物標(biāo)記（圖 1-4）。圖 1-4 高通量 siRNA 篩選結(jié)果Fig.1-4 High-throughput siRNAscreening results

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 鄧希;陳宋奇;林偉洵;;結(jié)腸癌中死亡域相關(guān)蛋白及蛋白激酶C-α的表達(dá)及意義[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2017年98期

2 蔡遜;王世杰;馬丹丹;張智勇;;趨化因子受體7在人結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系[J];腹部外科;2018年02期

3 王旭東;侯懿;陳靜;;結(jié)腸癌組織中血小板應(yīng)答蛋白-1和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及其預(yù)后分析[J];山西醫(yī)藥雜志;2017年16期

4 李曉冉;楊昆;黃曉麗;;磷脂酶Cε1在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及意義[J];四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2017年06期

5 崔新廠;;結(jié)腸癌組織與存活素、血管內(nèi)皮生長因子-C的表達(dá)的關(guān)系[J];結(jié)直腸肛門外科;2015年S1期

6 葉琳;田宇;張濤;羅冰松;;RUNX3與結(jié)腸癌的研究[J];健康之路;2016年09期

7 汪斌;韓真;束慶文;;胃泌素在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)和意義[J];安徽醫(yī)學(xué);2014年07期

8 謝海濤;莊俊華;黃憲章;;結(jié)腸癌組織和癌旁組織miRNA表達(dá)譜研究[J];腫瘤防治研究;2012年01期

9 朱濤;曹虹;屈淑平;;結(jié)腸癌組織中中期因子、尿激酶型纖溶酶原激活物的表達(dá)及意義[J];廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2012年02期

10 李忠;吳雨崗;尹勇;謝海彬;;結(jié)腸癌組織中HIF-1α的表達(dá)及生物學(xué)意義[J];江蘇醫(yī)藥;2012年16期

相關(guān)會議論文 前10條

1 王峰;王惠;;增殖誘導(dǎo)配體在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[A];第四屆中國臨床微生物學(xué)大會暨微生物學(xué)與免疫學(xué)論壇論文匯編[C];2013年

2 蒯筱漪;于鵬麗;施瑞華;張紅杰;;糖酵解途徑中四種關(guān)鍵酶在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)分析[A];第二十二屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會議暨消化疾病診治進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2010年

3 石磊;邢光明;;結(jié)腸癌組織中VEGF-C表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系[A];第十屆全國中西醫(yī)結(jié)合普通外科學(xué)術(shù)會議暨膽道胰腺疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2006年

4 陳昊;白玲;張昶;趙文海;陳乃玲;;促凋亡蛋白FasL在結(jié)腸癌組織表達(dá)的臨床意義[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國消化病學(xué)術(shù)會議論文匯編（下冊）[C];2007年

5 梁倩;宿志弘;李繼承;;人結(jié)腸癌組織中樹突狀細(xì)胞的免疫組織化學(xué)研究[A];解剖學(xué)雜志——中國解剖學(xué)會2002年年會文摘匯編[C];2002年

6 白玲;張昶;陳昊;孔慶云;陳乃玲;;環(huán)氧合酶-2mRNA在結(jié)腸癌組織表達(dá)的臨床意義[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國消化病學(xué)術(shù)會議論文匯編（下冊）[C];2007年

7 魏海峰;米旭光;劉磊;蘆小單;李首慶;方艷秋;譚巖;;miR-126在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[A];第十三屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會摘要匯編[C];2018年

8 程建華;李海靜;吳勝明;楊杰;董方霆;;基于GC-TOF/MS技術(shù)的人結(jié)腸癌組織代謝組學(xué)研究[A];第21屆全國色譜學(xué)術(shù)報告會及儀器展覽會會議論文集[C];2017年

9 陳乃玲;陳昊;白玲;張昶;趙文海;;細(xì)胞色素C在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及與細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國消化病學(xué)術(shù)會議論文匯編（下冊）[C];2007年

10 張姝翌;王邦茂;方維麗;;結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌組織中COX-2的表達(dá)及意義[A];第四屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 記者 毛磊;結(jié)腸癌30%與基因變異有關(guān)[N];新華每日電訊;2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王微;Wnt信號調(diào)控結(jié)腸癌惡性行為的表觀遺傳分子機(jī)制[D];中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

2 許天祥;胞質(zhì)分裂1蛋白調(diào)節(jié)子調(diào)控結(jié)腸癌增殖與凋亡的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

3 馬立新;低分子肝素通過CXCR4-CXCL12抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移機(jī)制研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2016年

4 李錕;順鉑對YAP介導(dǎo)的結(jié)腸癌生物學(xué)特性的影響及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2018年

5 王娜;miR-552在結(jié)腸癌中的表達(dá)及其臨床意義研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

6 史江穎;谷糠抗結(jié)腸癌結(jié)合態(tài)多酚的制備及其機(jī)制研究[D];山西大學(xué);2018年

7 劉盈yN;miR-203靶向SIK2調(diào)控結(jié)腸癌紫杉醇藥物敏感性的研究[D];吉林大學(xué);2018年

8 陳方軍;HOXD3與結(jié)腸癌RKO細(xì)胞生物學(xué)行為的相關(guān)性及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 王愛磊;芒柄花黃素對結(jié)腸癌影響及機(jī)制的實驗研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

10 高峰;結(jié)腸癌相關(guān)差異性通路內(nèi)關(guān)鍵基因篩選和SFN基因功能研究[D];山東大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鐘梨;LncRNA RP1調(diào)控周期蛋白促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2018年

2 陳萌萌;SMC5/6復(fù)合物成員NSMCE4A抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和遷移[D];東南大學(xué);2018年

3 喬紅霞;HUNK基因調(diào)控IGF-1R對結(jié)腸癌耐藥的分子機(jī)制研究[D];北京工業(yè)大學(xué);2018年

4 馬莉君;靶向納米藥物在炎癥性腸病和結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用[D];西南大學(xué);2018年

5 朱奇;結(jié)腸癌與肥胖等危險因素的相關(guān)性分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 高振文;YAP在結(jié)腸癌中的表達(dá)及其在上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用[D];山東大學(xué);2018年

7 何佳佳;長鏈非編碼MEG3靶向miR-144表達(dá)對結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

8 勾靜嫻;補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白6在結(jié)腸癌的表達(dá)[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

9 施越;NK1R蛋白和Annexin A1蛋白在結(jié)腸癌中的作用和分子機(jī)制研究[D];浙江理工大學(xué);2018年

10 王俊;腹腔鏡與開腹全結(jié)腸系膜切除術(shù)治療結(jié)腸癌的臨床對比研究[D];蘇州大學(xué);2018年

本文編號：2821691