發(fā)布時(shí)間：2020-09-18 08:48

　　 以癌癥為主的許多復(fù)雜的疾病日益威脅著人類(lèi)的健康,然而它們內(nèi)在的致病機(jī)理卻仍然是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)所面臨的重大問(wèn)題之一。復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)通過(guò)系統(tǒng)科學(xué)的思想,為生命現(xiàn)象的動(dòng)態(tài)過(guò)程研究提供了一個(gè)整體的視角。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)差異性的研究,重點(diǎn)是對(duì)導(dǎo)致兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生明顯變化的關(guān)鍵模塊——核心差異子圖(Kernel Differential Sub-graph,KDS)的提取。本文立足于差異性網(wǎng)絡(luò)比對(duì),以KDS的挖掘?yàn)槟繕?biāo),主要關(guān)注了兩個(gè)方面的問(wèn)題:(1)在生命發(fā)展的變化過(guò)程中,生物網(wǎng)絡(luò)的變化不只是體現(xiàn)在原有分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化上,還包括某些生物分子的消失以及某些新的生物分子的出現(xiàn);(2)復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)的差異性不僅要考慮拓?fù)涞淖兓?也要考慮分子的生物學(xué)意義。本文基于差異性網(wǎng)絡(luò)比對(duì),提出了一種新的適用于不同節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)間KDS提取的方法(Kernel Differential Sub-graph of Networks with Different Nodes)——KDS-DN,并成功應(yīng)用于非小細(xì)胞癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)網(wǎng)絡(luò)差異性研究中。本文的主要工作及創(chuàng)新內(nèi)容如下:(一)提出了一種新的KDS提取算法KDS-DN。該算法實(shí)現(xiàn)具有一定相似性的網(wǎng)絡(luò)之間的差異性比對(duì),這些網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)量可以不同,但其中有部分節(jié)點(diǎn)相同或者相似。KDS-DN通過(guò)相似性比對(duì)算法,對(duì)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行一一匹配。對(duì)于相同的節(jié)點(diǎn),通過(guò)拓?fù)渥兓碚?計(jì)算拓?fù)渥兓?對(duì)于不同的節(jié)點(diǎn),考慮其拓?fù)渥兓肮?jié)點(diǎn)的生物學(xué)意義,并根據(jù)差異值挑選核心差異節(jié)點(diǎn)。進(jìn)一步,論文提出了提取KDS的三個(gè)原則:子圖連通、規(guī)模最小化和差異性最大化。根據(jù)這三個(gè)原則,提取網(wǎng)絡(luò)間的核心差異模塊,并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和基于最短路徑的方法來(lái)證明算法的有效性。(二)將KDS-DN算法成功應(yīng)用于NSCLC基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)差異性比對(duì)中。NSCLC基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)差異性比對(duì)的前期工作主要包括數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、基因篩選、不同狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等�；诨及┖驼＞W(wǎng)絡(luò)之間的差異性比對(duì),發(fā)現(xiàn)了30個(gè)最有可能與NSCLC相關(guān)的基因,并提取出了相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的KDS模塊。同時(shí),還挖掘出了兩個(gè)與PI3K/AKT、MAPK和PRKC等信號(hào)通路相關(guān)的重要功能模塊。GO(Gene Ontology)富集分析和文獻(xiàn)挖掘都表明,本文挖掘出的KDS模塊和兩個(gè)功能模塊,與NSCLC的致病機(jī)理具有極強(qiáng)的關(guān)系。此外,本文還將KDS-DN與現(xiàn)有同等方法相比,證明了它的合理性和有效性。當(dāng)然,KDS-DN同樣可以用于其它重大疾病相關(guān)基因的預(yù)測(cè)和功能模塊的挖掘。
【學(xué)位單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：TP301.6;O157.5
【部分圖文】：

圖 1-1 基因組學(xué)文章研究數(shù)量隨時(shí)間變化關(guān)系當(dāng)然，信息科技的進(jìn)步，也不斷推進(jìn)了這些大組學(xué)數(shù)據(jù)的積累，如 NCBIGenome Workbench[11]，NCBI GEO[12]，Ensembl 數(shù)據(jù)庫(kù)[13, 14]，KEGG 數(shù)據(jù)庫(kù)[14]，GenomeView 工具[15]等，對(duì)不同類(lèi)型的基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了整理和可視化。這些工具和數(shù)據(jù)庫(kù)的積累，也為我們做進(jìn)一步的基因組學(xué)分析奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。（2）基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究概況從描述不同物種之間生物相互作用的生態(tài)網(wǎng)絡(luò)到復(fù)雜的生化網(wǎng)絡(luò)模擬分子在細(xì)胞水平上的行為，生物學(xué)研究在大規(guī)模復(fù)雜系統(tǒng)和相互作用的化學(xué)成分的背景下，已經(jīng)取得了不錯(cuò)的研究成果。最值得注意的是，基因組技術(shù)的迅速發(fā)展產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，利用基因組數(shù)據(jù)重建生化網(wǎng)絡(luò)的過(guò)程，也被稱(chēng)為網(wǎng)絡(luò)推理或逆向工程，有助于闡明各種生物體復(fù)雜的生物過(guò)程和疾病機(jī)制的性質(zhì)。特別是，了解基因型特征與表型特征之間的關(guān)系，對(duì)于解釋疾病通路、識(shí)別預(yù)后和診斷的生物標(biāo)志物，具有舉足輕重的地位[16]。在這種網(wǎng)絡(luò)中，轉(zhuǎn)錄因子、RNA 和其他小

圖 2-1 HGA 算法的主要步驟圖所示，HGA 算法以一個(gè)初始矩陣作為輸入，初始矩陣的構(gòu)建即為的兩兩相似性。Blast[42]是一個(gè)用于比較核苷酸和氨基酸序列相似。然后，考慮到每個(gè)節(jié)點(diǎn)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，以此作為中間輸入，對(duì)相更新，并不斷迭代，直到匹配的結(jié)果趨于收斂。絡(luò)比對(duì)相關(guān)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)近年來(lái)對(duì)于網(wǎng)絡(luò)差異性比對(duì)的方法越來(lái)越多，但是并沒(méi)有一個(gè)黃金價(jià)方式來(lái)對(duì)差異性比對(duì)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。或者說(shuō)，當(dāng)我們得到了前S 模塊，我們?cè)鯓诱f(shuō)明這兩個(gè)模塊的差異性足夠大，規(guī)模足夠小?絡(luò)相似性比對(duì)中，通常使用 EC（edge correctness）[28]和 PE（poin3]值作為兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，EC 和 PE 值越大，表示兩個(gè)

2.3 圖元及圖元向量2.3.1 圖元的基本概念通常用于衡量全局結(jié)構(gòu)特征的統(tǒng)計(jì)特性包括度分布、網(wǎng)絡(luò)直徑、聚集系數(shù)等。在全局特性的基礎(chǔ)上，一個(gè)新的基于自上而下的方法在 21 世紀(jì)初被提出來(lái)，它關(guān)注小的、反復(fù)出現(xiàn)的模式，被稱(chēng)為 motifs，這種方法就叫做圖元。圖元是由 2,3, 4 個(gè)或更多的節(jié)點(diǎn)構(gòu)成的所有非同構(gòu)的子圖的集合組成的。如下圖 2-4 所示，表示 2~4 個(gè)節(jié)點(diǎn)的圖元集合。對(duì)于每個(gè)圖元，具有相同拓?fù)?度)的節(jié)點(diǎn)以相同的形式表示，同一圖元中度不同的節(jié)點(diǎn)用不同的形式表示。所有圖元中節(jié)點(diǎn)的種類(lèi)，被稱(chēng)為軌道（orbit）。因此，我們可以得到 15 種不同的軌道，標(biāo)號(hào)為 0~14。

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本文編號(hào)：2821434