本研究分為文獻綜述和臨床研究兩部分。首先對真實世界研究方法在中醫(yī)藥腫瘤方面的研究現(xiàn)狀進行論述;其次對目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的結(jié)直腸癌的西醫(yī)診治進行闡述。臨床研究部分:第一部分根據(jù)中醫(yī)優(yōu)勢人群篩選標(biāo)準(zhǔn)對中醫(yī)優(yōu)勢人群進行篩選,通過對優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群差異性比較探索晚期結(jié)直腸癌中醫(yī)優(yōu)勢人群的特征。第二部分對部分行過二代測序基因檢測的晚期結(jié)直腸癌患者的基因突變情況與疾病相關(guān)信息進行描述性分析,并針對有ctDNA動態(tài)檢測的患者進行進一步分析,從而探討ctDNA的豐度變化與病情進展關(guān)系。臨床研究一:晚期結(jié)直腸癌中醫(yī)優(yōu)勢人群特征探討目的:通過對中醫(yī)藥治療晚期結(jié)直腸癌的優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群進行差異性比較,探索晚期結(jié)直腸癌中醫(yī)優(yōu)勢人群特征。方法:在真實世界注冊研究基礎(chǔ)上,從注冊登記平臺及Hise系統(tǒng)中篩選出2016年10月13日至2018年3月中旬就診于我院腫瘤科門診的120例晚期結(jié)直腸癌患者,對基線資料進行描述分析。根據(jù)隨訪情況及是否行基因檢測從120例患者中篩選出68例患者。采用前瞻性隊列研究方法,結(jié)合最新國際晚期結(jié)直腸癌生存期數(shù)據(jù)以及前期制定的中醫(yī)優(yōu)勢人群概念,通過專家咨詢法咨詢39位全國擁有主任醫(yī)師職稱的中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專家,在生存結(jié)果及基因分型的基礎(chǔ)上將68例患者分為優(yōu)勢人群(26例)與非優(yōu)勢人群(42例),并對兩組患者的一般資料、生活史、既往史、腫瘤疾病特征及治療特征等行對比分析。結(jié)果:1人口學(xué)資料優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群組在性別與年齡方面均未見統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。兩組在KPS評分方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其中優(yōu)勢人群中KPS≥80的患者占較高比例(65.38%)且在Logistic多因素回歸分析模型中KPS為中醫(yī)優(yōu)勢人群的獨立影響因素。2既往腸道相關(guān)疾病史優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群在既往有無慢性便秘、慢性腹瀉、腸息肉史間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),在有無粘血便史方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)且與非優(yōu)勢人群相較優(yōu)勢人群中有粘血便史占有較高比例(46.2%)。3腫瘤疾病史對優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群的腫瘤發(fā)病部位、病理、轉(zhuǎn)移部位、基因分型進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),兩組間未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。4辨證分型優(yōu)勢與非優(yōu)勢人群中在辨證分型方面未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),然優(yōu)勢人群中脾腎虧虛占比(500%)明顯高于非優(yōu)勢人群(35.7%)。5.西醫(yī)治療優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群在是否行姑息放化療方面未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),而在是否行靶向治療方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)且在優(yōu)勢人群中未行靶向治療占比高。6中醫(yī)治療優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群在口服中成藥Ⅳ期時間方面未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);在口服中藥Ⅳ期時間、口服四君子湯時間方面具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),且優(yōu)勢人群中口服中藥、四君子湯的平均Ⅳ期時間、中位時間均高于非優(yōu)勢人群且在Logistic多因素回歸分析模型中口服中藥Ⅳ期時間是中醫(yī)優(yōu)勢人群的獨立影響因素。7中醫(yī)主癥主癥評分均參照疼痛NRS分級法,用區(qū)間(0---10分)代表不同程度的癥狀(0為無癥狀,10為癥狀最嚴重)。研究發(fā)現(xiàn),隨著時間的推移,中醫(yī)優(yōu)勢人群的中醫(yī)主癥評分由上下波動緩慢趨向平穩(wěn),整體呈下降趨勢。而非優(yōu)勢人群在一定的時間段內(nèi)主癥雖有所下降,但一直處于上下波動中,整體評分偏高。進一步對兩組患者主癥變化次數(shù)進行差異性分析,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢人群的中醫(yī)主癥變化次數(shù)少于非優(yōu)勢人群且存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異P0.05。結(jié)論:該觀察人群中優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群在KPS、是否有粘血便史、是否靶向治療、口服中藥、四君子湯Ⅳ期時間、主癥變化次數(shù)等方面存在統(tǒng)計學(xué)差異。與非優(yōu)勢人群相較,中醫(yī)優(yōu)勢人群可能具有以下特征:KPS≥80分,有較高比例的粘血便史,未行靶向治療,長時間口服中藥,主癥穩(wěn)定性高、變化少,具有更好的機體穩(wěn)定性,且KPS、口服中藥Ⅳ期時間是中醫(yī)優(yōu)勢人群的獨立影響因素。臨床研究二:二代測序技術(shù)下的晚期結(jié)直腸癌ctDNA基因突變相關(guān)性及動態(tài)變化趨勢探討目的:客觀描述二代測序技術(shù)下的基因突變特點;針對行2次及以上ctDNA動態(tài)監(jiān)測的病例與晚期結(jié)直腸癌病情進展關(guān)系進行初步探討。方法:(1)采用描述性統(tǒng)計方法將行二代測序技術(shù)下的61例晚期結(jié)直腸癌患者的基因突變情況與一般資料、腫瘤發(fā)病部位、病理資料、轉(zhuǎn)移部位、辨證分型等進行相關(guān)分析,探索基因分布特點;(2)對行2次及以上ctDNA動態(tài)監(jiān)測的23例病例,通過觀察基因ctDNA基因突變豐度與療效評價、腫瘤標(biāo)記物、主癥的動態(tài)變化從而探索ctDNA基因突變豐度變化與病情進展關(guān)系。本研究基因檢測由南京世和基因生物有限公司負責(zé),通過二代測序技術(shù)進行全景驅(qū)動基因全外顯子DNA測序。結(jié)果:本研究共入組61例患者,有41例同時進行了組織及血漿配對送檢,配對率為98.8%。1 61例患者中男36例,女25例,其中ERBB2突變與性別存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),且在女性中突變率較高;KRAS、STK11、THADA基因是否突變在不同年齡段具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)且在40歲人群中所占比例較高;PTCH1是否突變與是否吸煙具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)且僅在吸煙患者中發(fā)現(xiàn)PTCH1突變;BRAF是否突變與腫瘤發(fā)病部位存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)且BRAF突變在右半腸癌中占有較高比例;KRAS、TP53、APC、PIK3CA、TGFBR2、FBXW7突變與否與是否肝轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),且KRAS、TP53、APC突變中肝轉(zhuǎn)移的患者比例較高,而PIK3CA、TGFBR2、FBXW7中肝未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者比例較高;TGFBR2基因是否突變與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移之間具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中占有較高比例。2 24例行過2次及以上ctDNA動態(tài)檢測患者中,ctDNA豐度變化與整體病情變化整體趨勢具有高度一致性,一致率為79.2%。整體基因ctDNA豐度變化與RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)具有高度一致性,一致率為83.33%,ctDNA豐度變化與腫標(biāo)變化趨勢具有較高一致性,一致率為76.0%,ctDNA豐度變化與主癥變化趨勢一致率為47.7%。對ctDNA豐度變化與病情變化趨勢相反的基因進行深入觀察發(fā)現(xiàn),其可能比傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)檢查更早的發(fā)現(xiàn)病情變化。結(jié)論:該觀察人群中ctDNA檢測與傳統(tǒng)組織檢測具有較高匹配率;ERBB2是否突變可能與性別相關(guān),且在女性中具有高突變率;KRAS、STK11、THADA基因是否突變可能與年齡相關(guān),且在40歲人群中具有高突變率;PTCH1突變與是否吸煙相關(guān)且在吸煙患者中具有高突變率;BRAF是否突變可能與左右半腸癌相關(guān)且在右半腸癌中具有較高突變率;KRAS、TP53、APC、PIK3CA、TGFBR2、FBXW7 突變與是否肝轉(zhuǎn)移有關(guān)且 KRAS、TP53、APC在肝轉(zhuǎn)移中突變率較高,而PIK3CA、TGFBR2、FBXW7在未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中突變率較高;TGFBR2基因突變與否可能與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移相關(guān)。ctDNA豐度變化與病情變化具有較高一致性,可能具有提前預(yù)估病情變化的作用。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R273
【部分圖文】：

實際入組１２０例，第一例受試者入組時間為２０１６年１０月１３日，最后一例入組時間為逡逑２０１８年３月初。截止到２０１８年３月中旬，已有２１例患者因腫瘤進展死亡，完成試驗，逡逑脫落２例，余９７例患者仍在隨訪中。具體情況見圖１。逡逑｜腫瘤注冊登記平臺￣￣｜邐邐邐邐—邐邐邐．．．．．．－■［逡逑——邋｜邋；１逡逑［＂篩選ＩＶ期結(jié)直腸癌患逡逑Ｉ邐＾＾邐回庫逡逑是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)逡逑邐逡逑是邋１邋邐邋１邐拒絕參加ｎ＝６逡逑正式入組，Ｎ＝１２０邐廠＿±＿＿＾邐雙瘤ｎ＝ｌｌ逡逑Ｌ——￣￣邐—邐｜邋排除邋ｎ＝９３邋「一￣｜邐無瘤狀態(tài)邋ｎ＝３３逡逑，邐｜患者本人不能就診ｎ＝５逡逑Ｆ—￣￣￣￣＾邐｜邐年齡＞８０邋歲邋ｎ＝９逡逑＾邐Ｌ＿，邐邐１．邐邋情況不明邋ｎ＝２９逡逑｜邋完成邐丨脫落邐｜邋隨訪中逡逑ｎ＝２１邋ｔ邐ｎ＝２邋ｊ邐ｊ邋ｎ－９７邋ｊ邐＿ｊ逡逑圖１受試者人組情況圖逡逑３．邋２入組患者基線描述逡逑本研究實際入組１２０例，其中以男性居多（７５例，占總?cè)巳海叮玻担ィ黄骄挲g為逡逑Ｃ６１±１０．５），平均體重指數(shù)為（２３．邋１８±３．６５），平均ＫＰＳ為（７６．８±８．３）；邋５３例有吸逡逑煙或／和飲酒史；既往有腫瘤家族史３５例，其中有腸癌家族史７例；大部分患者平均每逡逑日有氧運動量為３０分鐘以下（１１０例，占比９１．邋７％）；腫瘤位于左半腸（結(jié)腸脾曲、降逡逑結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、直乙交界）者９０例

３．邋８．１主癥評分隨時間的動態(tài)變化趨勢逡逑主癥評分參照疼痛ＮＲＳ分級法，用區(qū)間（０邋—１０分）代表不同程度的癥狀（０為無逡逑癥狀，１０為癥狀最嚴重），由圖３可以看出，優(yōu)勢人群的主癥穩(wěn)定性高于非優(yōu)勢人群，逡逑４８逡逑

邐真實世界６８例晚期結(jié)直腸癌中醫(yī)優(yōu)勢人群特征與基因突變動態(tài)趨勢分析邐逡逑腫標(biāo)邐一致性（ｎ＝３８）邐不一致（ｎ＝３３）邐—致率逡逑￣ＣＥＡ邐１７邐３邐８５．０％逡逑ＣＡ１９９邐１１邐３邐７８．６％逡逑Ｃｙｆ２１１邐０邐２邐０？０％逡逑ＮＳＥ邐０邐１邐０．０％逡逑ＣＡ７２４邐６邐０邐１００．０％逡逑ＣＡ１２５邐２邐２邐５０．０％逡逑ＣＡ２４２邐２邐１邐６６．７％逡逑４．邋８．邋３邋ｃｔＤＮＡ豐度變化與主癥變化趨勢逡逑ｃｔＤＮＡ豐度變化與主癥變化趨勢一致率為４７．邋７％。逡逑ＰＤ邐ＳＤ邐ＳＤ逡逑

【參考文獻】

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本文編號：2808453