【摘要】：目的:1.基于潛在類別分析方法(Latent class analysis,LCA)深層次對遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic Mild Cognitive Impairment,aMCI)的證候規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘,對完善aMCI的辨證體系,把握其臨床證治規(guī)律作出有益探索。2.研究aMCI血脂、脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白(載脂蛋白E(Apo lipoprotein E,ApoE)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(Cholesterylester transfer protein,CETP)、低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein Receptor,LDLR)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白7(Adenosine Triphosphate Binding Cassette Transporter 7,ABCA7))及血清標記物(微管相關(guān)蛋白(Microtubule associated protein,Tau)、磷酸化微管相關(guān)蛋白(Phosphorylated microtubul,P-tau)、β淀粉樣蛋白1-42(β-Amyloid 1-42,Aβ1-42)、β淀粉樣蛋白1-40(β-Amyloid 1-40,Aβ1-40))的表達水平,并探索脂質(zhì)代謝與aMCI發(fā)病、認知功能及血清標記物的相關(guān)性。3.研究aMCI脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白ApoE(ε2、ε3、ε4)、CETP(I405V和TaqIB)、LDLR(rs688和rs5925)、ABCA7(rs3752246)基因型、等位基因分布特征,并探討其與aMCI發(fā)病及認知功能的相關(guān)性。4.探究aMCI中醫(yī)證候與脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白血清水平、基因多態(tài)性及aMCI血清標記物的相關(guān)性關(guān)系,為aMCI中醫(yī)辨證論治提供一些借鑒。資料與方法:1.遵循病例對照研究原則,在沈陽市2家三級甲等醫(yī)院及6個養(yǎng)老中心收集常住受試者600例,其中aMCI組300例,與之年齡、性別、疾病史構(gòu)成相同的認知正常組300例。對所有受試者進行一般臨床資料采集、病史采集及精神神經(jīng)量表檢測,對300例aMCI受試者進行中醫(yī)四診信息問卷調(diào)查,采用潛在類別分析方法歸納aMCI的中醫(yī)證候規(guī)律,從而找出aMCI優(yōu)化且穩(wěn)定的6個主要證候。2.采用全自動分析法檢測兩組血脂水平,ELISA法檢測所有受試者血清ApoE、CETP、LDLR、ABCA7及Tau、P-tau、Aβ1-42、Aβ1-40蛋白水平,探究aMCI血清標記物的診斷價值,觀察aMCI脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白表達情況與aMCI(發(fā)病、認知功能、血清標記物)的相關(guān)性。3.通過美國國家生物信息中心的Gen Bank獲取ApoE、ABCA7、LDLR、CETP基因信息及序列。采用iMDL法檢測aMCI患者中血液中ApoE(ε2、ε3、ε4)、CETP(I405V和TaqIB)、LDLR(rs688和rs5925)、ABCA7(rs3752246)基因多態(tài)性,運用SPSS軟件統(tǒng)計分析ApoE、CETP、LDLR、ABCA7的單核苷酸多態(tài)性(Single-nucleotidepolymorphisms,SNPs)在aMCI患者中基因型、等位基因分布特征,并探討其與aMCI發(fā)病及認知功能的相關(guān)性。4.進一步分析血脂、脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白血清水平及基因多態(tài)性、aMCI血清標記物與aMCI中醫(yī)證候之間的關(guān)系。結(jié)果:1.一般資料情況分析結(jié)果:aMCI組的受教育程度低于認知正常組(~*P0.05,~(**)P0.01),吸煙程度、飲酒程度高于認知正常組(~*P0.05,~(**)P0.01),且抑郁評分和生活能力評分皆低于認知正常老人(~*P0.05,~(**)P0.01)。2.aMCI中醫(yī)證候統(tǒng)計結(jié)果:aMCI組中癥狀頻數(shù)在前15位的癥狀分別為:善忘、智能減退、神情呆鈍、頭暈、乏力、腰膝酸軟、失算、神疲、尿頻、大便干、胸悶、耳鳴、氣短、心煩、口干。舌脈頻數(shù)排在5位的為:舌紅、苔薄白、苔白膩、脈弦滑、脈弦細。經(jīng)潛變量類別聚類分析后得出6種類別,分別對應(yīng)肝腎不足證、肝郁氣滯證、痰蒙清竅證、脾腎陽虛證、心脾兩虛證、腎精不足證。3.aMCI與血脂及血脂代謝通路蛋白相關(guān)性分析結(jié)果:aMCI組高膽固醇血癥、高低密度脂蛋白血癥患者比例明顯高于認知正常組(~(**)P0.01),aMCI組TC、LDL水平明顯高于認知正常組,HDL低于認知正常組,差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(~*P0.05,~(**)P0.01),校正混雜因素后,經(jīng)回歸分析得出,TC是aMCI發(fā)病的獨立危險因素(OR=1.998,95%CI=1.015-3.934,P=0.045),TC、LDL-C的血清水平與aMCI患者的MMSE評分有負相關(guān)關(guān)系(~*P0.05),HDL-C的血清水平與aMCI患者的MMSE評分有正相關(guān)關(guān)系(~*P0.05)。aMCI組血清ApoE、CETP、LDLR、ABCA7水平及比例明顯低于非認知功能障礙組,差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(~*P0.05,~(**)P0.01)。校正混雜因素后,經(jīng)回歸分析可得,血清ApoE是aMCI發(fā)病的獨立保護因素(OR=0.662,95%CI=0.489-0.896,P=0.008),且ApoE的血清水平與MMSE評分成正相關(guān)關(guān)系(~*P0.05)。4.aMCI血清標記物與血脂、血脂代謝通路蛋白相關(guān)性分析結(jié)果:aMCI組血清P-tau蛋白水平高于認知正常組(~*P0.05);校正混雜因素后,經(jīng)回歸分析可得,P-tau與aMCI的發(fā)病存在相關(guān)性,是aMCI的獨立危險因素(OR=1.003,95%CI=1.000-1.006,P=0.038);與MMSE評分、HDL、ApoE血清水平存在負相關(guān)關(guān)系(P0.05);與TC、LDL的水平成正相關(guān)關(guān)系(~*P0.05)。經(jīng)ROC曲線法檢測P-tau診斷價值的敏感性及特異性時發(fā)現(xiàn),P-tau對aMCI的診斷價值有一定意義(~*P0.05)。aMCI組血清Aβ1-42水平高于認知正常組(~*P0.05);校正混雜因素后,經(jīng)回歸分析可得,Aβ1-42與aMCI的發(fā)病存在相關(guān)性,是aMCI的獨立危險因素(OR=1.021,95%CI=0.994-1.049,P=0.025);與MMSE評分、ApoE、LDLR存在負相關(guān)關(guān)系(~*P0.05);與TC、LDL的水平成正相關(guān)關(guān)系(~*P0.05)。經(jīng)ROC曲線法檢測Aβ1-42診斷價值的敏感性及特異性時發(fā)現(xiàn),Aβ1-42對aMCI的診斷價值有一定意義(~*P0.05)。aMCI組血清Aβ1-40水平低于認知正常組(~*P0.05),校正混雜因素后,經(jīng)回歸分析可得,Aβ1-40與aMCI的發(fā)病存在相關(guān)性,是aMCI的獨立保護因素(OR=0.436,95%CI=0.378-0.494,P=0.007);與LDL的含量成負相關(guān)關(guān)系(~*P0.05),與ABCA7、ApoE、LDLR含量成正相關(guān)關(guān)系(~*P0.05)。經(jīng)ROC曲線法檢測Aβ1-40診斷價值的敏感性及特異性時發(fā)現(xiàn),Aβ1-40對aMCI的診斷價值意義不大(P0.05)。5.脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白基因多態(tài)性與aMCI及認知功能的相關(guān)性分析結(jié)果:兩組ApoE基因多態(tài)性存在統(tǒng)計學(xué)差異(~(**)P0.01)。ε2/2、ε4/4基因型頻率在aMCI組和認知正常組間有顯著性差異(~(**)P0.01),且aMCI組中ε4等位基因頻率顯著高于對照組(16.00%vs.9.67%),ε2等位基因頻率顯著低于認知正常組(5.33%vs8.50%)。對ApoE基因多態(tài)性與aMCI發(fā)病的二分類回歸分析可得,ApoE基因多態(tài)性ε4等位基因是aMCI的易感等位基因(OR=1.525,95%CI=0.981-2.369,P=0.041),其攜帶者發(fā)病率是非ε4攜帶者的1.525倍,而攜帶ε4/4純合子是aMCI的易感基因型(OR=3.707,95%CI=1.796-7.649,P=0.000),ε4/4攜帶者aMCI的發(fā)病率是非ε4/4攜帶者的3.707倍。ε2基因型是aMCI的保護等位基因(OR=0.596,95%CI=0.374-0.948,P=0.029),攜帶ε2的患者的aMCI發(fā)病率是非ε2攜帶者的0.596倍,攜帶ε2/2是aMCI的保護基因型(OR=0.699,95%CI=0.477-1.025,P=0.047),ε2/2攜帶者aMCI的發(fā)病率是非ε2/2攜帶者的0.699倍。與非ε4個體相比,ε4攜帶者更容易出現(xiàn)認知下降,主要體現(xiàn)為攜帶ε4等位基因與MMSE總分、即刻回憶、語言能力存在相關(guān)性(~*P0.1),攜帶ε4/4基因型與即刻回憶、注意力和計算力、語言能力相關(guān)(~*P0.1)。兩組CETP基因單核苷酸多態(tài)性位點I405V、TaqIB的基因型和等位基因型頻率無明顯差異性(P0.05)。CETP的I405V、TaqIB基因多態(tài)性與aMCI發(fā)病無明顯相關(guān)性(P0.05)。CETP基因多態(tài)性與MMSE無明顯相關(guān)性(P0.05)。兩組LDLR rs688基因多態(tài)性存在統(tǒng)計學(xué)差異(~*P0.05)。aMCI組rs688的CC基因型頻率高于認知正常組(72.67%vs78.33%),TT基因型頻率低于認知正常組(4.67%vs1.33%);aMCI組C等位基因頻率低于認知正常組(84.00%vs88.50%),T等位基因頻率高于認知正常組(16.00%vs11.50%)。對LDLR rs688基因多態(tài)性與aMCI發(fā)病的二分類回歸分析可得,LDLR rs688 TT基因型是aMCI的易感基因型(OR=1.506,95%CI=1.374-1.948,P=0.029),其攜帶者aMCI發(fā)病率是非TT攜帶者的1.506倍,而攜帶T等位基因是aMCI的易感等位基因(OR=1.399,95%CI=0.477-1.625,P=0.047),其攜帶者發(fā)病率是非T攜帶者的1.399倍。LDLR rs688基因多態(tài)性與認知功能存在相關(guān)性,LDLR的rs688位點TT基因型與即刻回憶、語言能力成負相關(guān)性(~*P0.1),T等位基因與即刻回憶成負相關(guān)性(~*P0.1)。兩組ABCA7 rs3752246基因多態(tài)性存在統(tǒng)計學(xué)差異(~*P0.05)。aMCI的CC等位基因頻率明顯高于認知正常組(48.00%vs39.00%),GG等位基因頻率明顯低于認知正常組(8.67%vs13.00%)。C等位基因的頻率高于認知正常組(69.67%vs63.00%),G等位基因的頻率低于認知正常組(30.33%vs37.00%)。對ABCA7 rs3752246基因多態(tài)性與aMCI發(fā)病的二分類回歸分析可得,ABCA7 rs3752246 C等位基因與aMCI發(fā)病存在相關(guān)性,其攜帶者是非攜帶者發(fā)病率的2.888倍(OR=2.888,95%CI=1.722-4.845,P=0.000),說明ABCA7 rs3752246的C等位基因是aMCI發(fā)病的易感等位基因,ABCA7 rs3752246基因多態(tài)性與認知功能存在相關(guān)性,ABCA7 rs3752246 C等位基因與延時回憶存在負相關(guān)關(guān)系(~*P0.1)。6.aMCI中醫(yī)證候與血脂、脂質(zhì)代謝通路相關(guān)蛋白相關(guān)性分析結(jié)果:肝腎不足證中TC水平最低(~*P0.05,~(**)P0.01),余指標與其他證型無明顯差異性(P0.05)。心脾兩虛證LDL水平高于肝腎不足證(~*P0.05),余指標與其他證型無明顯差異性(P0.05)。痰蒙清竅證中HDL水平最高(~△P0.05,~(△△)P0.01),與心脾兩虛證無差異(P0.05),HDL水平最低,與脾腎陽虛證、心脾兩虛證候存在差異性(~△P0.05,~(△△)P0.01),余指標與其他證型無明顯差異性(P0.05)。ApoE、LDLR、CETP、ABCA7血清水平在aMCI不同證候中間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。7.對aMCI中醫(yī)證候與基因多態(tài)性相關(guān)性分析結(jié)果:ApoE、CETP、LDLR、ABCA7基因型、等位基因在不同證候中分布不同(~*P0.05,~(**)P0.01)。進一步做相關(guān)性分析可知,ApoEε4/4、ε2/2基因型與肝腎不足證存在正相關(guān)性(~*P0.1),分別是出現(xiàn)其他證候的2.2和1.402倍,ε2等位基因與肝腎不足證和脾腎陽虛證存在正相關(guān)關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證候的1.63和1.39倍,ε4等位基因與肝腎不足證存在正相關(guān)關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證候的1.856倍,余皆無明顯相關(guān)性。CETPI405V的V/V基因型與心脾兩虛證存在正相關(guān)關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證型的2.264倍;I等位基因與肝腎不足證存在正相關(guān)關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證候的1.817倍;TaqIB B1等位基因與肝腎不足證相關(guān)(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證候的1.729倍。LDLRrs688 TT基因型與有痰蒙清竅證存在正相關(guān)性關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證型的2.029倍。ABCA7rs3752246的C等位基因與脾腎陽虛證存在正相關(guān)性關(guān)系(~*P0.1),是出現(xiàn)其他證型的2.111倍。結(jié)論:1.血脂代謝紊亂可加重老年人認知功能損害,且TC是aMCI的獨立危險因素。2.血清P-tau、Aβ1-42升高、Aβ1-40降低是早期aMCI的“預(yù)警信號”,可能是替代腦脊液成為新的早期識別的標記物,且P-tau、Aβ1-42血清水平對aMCI的診斷具有一定價值。3.沈陽地區(qū)漢族人群aMCI的發(fā)病與脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝蛋白基因多態(tài)性存在相關(guān)性,ApoEε4/4、LDLRrs688 TT及rs5925 CC基因型是aMCI的獨立易感基因型,ApoEε4、LDLRrs688T等位基因、ABCA7 rs3752246 C等位基因是aMCI的獨立易感等位基因。ApoEε2/2基因型是aMCI的獨立保護性基因型,ApoEε2是aMCI的保護性等位基因。4.采用潛變量類別分析技術(shù)可對aMCI的中醫(yī)證候進行優(yōu)化分型,共聚類出肝腎不足證、心脾兩虛證、痰蒙清竅證、肝郁氣滯證、脾腎陽虛證、腎精不足證。5.aMCI中痰蒙清竅證、心脾兩虛證的血脂異常較為明顯,主要是TC和HDL的代謝異常。脂質(zhì)蛋白基因多態(tài)性可以指導(dǎo)aMCI的中醫(yī)辨證,主要表現(xiàn)為ApoEε4/4、ε2/2基因型、ApoEε4、ε2、CETPI405V I、CETP TaqIB B1等位基因可以作為肝腎不足證辯證分型的參考指標,CETPI405V V/V基因型可以作為心脾兩虛證的參考指標,ApoEε2、ABCA7rs3752246 C等位基因是脾腎陽虛證辨證分型的參考指標,LDLRrs688 TT基因型是痰蒙清竅證辨證分型的參考指標。而血脂代謝相關(guān)蛋白血清水平對aMCI的中醫(yī)辨證無參考價值。
【學(xué)位授予單位】：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R259

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10 師寧;反流性食管炎中醫(yī)證候、證素分布特點及相關(guān)因素分析[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 魏欣如;阿爾茨海默病、帕金森病睡眠障礙與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 王平;透析患者血清klotho蛋白、FGF23與鈣磷代謝及中醫(yī)證候的相關(guān)性[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

3 李紅瓊;基于名義群體法建立疲勞性亞健康的判定及中醫(yī)證候辨識標準[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

4 李靈生;COPD合并PH中醫(yī)證候相關(guān)性分析及解毒祛瘀方臨床觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

5 汪國梁;不同年齡階層baPWV、ABI、FMD及中醫(yī)證候與冠脈病變的相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

6 閆君梅;中晚期NSCLC患者EGFR-TKIs靶向治療后中醫(yī)證候及相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

7 丁斯斯;非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)證候量表的研制與考核[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

8 張毅;基于數(shù)據(jù)挖掘的難治性腎病綜合征中醫(yī)證候及用藥特點的研究[D];暨南大學(xué);2018年

9 肖玉瓊;成都地區(qū)中醫(yī)醫(yī)院不同年齡階段心衰患者中醫(yī)證候分析[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

10 王艷娜;基于現(xiàn)代文獻的多囊卵巢綜合征中醫(yī)證候和中藥用藥規(guī)律的研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

本文編號：2784039