【摘要】：研究背景:兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病(BCP-ALL)目前已經(jīng)成為可以治愈的血液腫瘤典范;與之形成對(duì)比的是,成人BCP-ALL整體預(yù)后仍然較差,長(zhǎng)期生存僅為50%左右;克隆演化是白血病治療耐藥、疾病復(fù)發(fā)的重要原因。鋅指蛋白家族成員IKZF1基因是正常B淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的重要調(diào)節(jié)因子;近年研究發(fā)現(xiàn),IKZF1基因缺失在BCP-ALL發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色,其編碼的Ikaros蛋白是正常B淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的關(guān)鍵調(diào)控因子;IKZF1基因缺失是費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)和費(fèi)城樣急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph-like ALL)中常見的典型分子遺傳學(xué)特征,在BCP-ALL中具有獨(dú)立預(yù)后意義;但I(xiàn)KZF1基因在BCP-ALL治療前后,特別是疾病復(fù)發(fā)的克隆演化中的表達(dá)及意義,目前尚不完全清楚。研究目的:(1)檢測(cè)分析IKZF1基因在初發(fā)和復(fù)發(fā)BCP-ALL中的突變比例及亞型分布;(2)分別分析IKZF1基因缺失在初發(fā)和復(fù)發(fā)BCP-ALL中的預(yù)后意義;(3)追蹤分析患者初發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)配對(duì)標(biāo)本中IKZF1基因缺失的變化,探索其在BCP-ALL復(fù)發(fā)克隆演化中的意義。研究?jī)?nèi)容及方法:收集104例2011年9月至2017年8月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科成年BCP-ALL患者初發(fā)DNA標(biāo)本,采用GAP-PCR檢測(cè)IKZF1基因外顯子缺失,分析IKZF1基因在我國(guó)成人BCP-ALL中的缺失分布;回顧性分析IKZF1基因突變與BCP-ALL患者臨床特征和預(yù)后的關(guān)系;篩選其中45組患者初診-復(fù)發(fā)配對(duì)標(biāo)本,分析IKZF1基因缺失的變化。研究結(jié)果:(1)在初發(fā)BCP-ALL患者中,IKZF1基因外顯子缺失總體檢出率為40.4%(42/104),初發(fā)Ph+ALL亞組檢出率顯著高于Ph-BCP-ALL亞組(57.6%vs17.8%,p0.001);在復(fù)發(fā)患者中,IKZF1基因缺失率為51.1%(23/45),主要缺失亞型包括 A4-7(n=17)、A2-7(n=3);復(fù)發(fā) Ph+ALL 亞組,IKZF1基因缺失檢出率65.2%(15/20),顯著高于費(fèi)城陰性亞組(65.2%vs34.8,p=0.004),主要缺失亞型為 A4-7(n=5);(2)采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件,根據(jù)初診時(shí)IKZF1基因缺失亞組與非缺失亞組進(jìn)行分析,兩組無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)均無(wú)顯著性差異;Ph+ ALL亞組和Ph-BCP-ALL亞組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按復(fù)發(fā)時(shí)IKZF1突變狀態(tài),分為缺失亞組和非缺失亞組分析,伴有IKZF1基因缺失的Ph+ALL,1年OS(43.7%)顯著低于不伴IKZF1基因缺失的Ph+ALL患者(88.9%),(p=0.047);(3)通過(guò)對(duì)45組初發(fā)和復(fù)發(fā)配對(duì)標(biāo)本的IKZF1基因突變譜分析,結(jié)果顯示24.4%(11/45)的患者IKZF1基因外顯子缺失出現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化:在20例Ph+ALL亞組中,5例患者在復(fù)發(fā)時(shí),原有IKZF1基因缺失克隆消失;在25例Ph-BCP-ALL亞組中,3例在復(fù)發(fā)階段發(fā)生原有IKZF1基因缺失克隆消失,另3例在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)新的IKZF1基因缺失克隆。結(jié)論:IKZF1基因缺失在成人BCP-ALL中檢出率高,而且對(duì)Ph陽(yáng)性/陰性、初發(fā)/復(fù)發(fā)BCP-ALL,均具有重要的預(yù)后分層意義,IKZF1基因缺失的動(dòng)態(tài)變化是BCP-ALL復(fù)發(fā)克隆演化的重要分子遺傳學(xué)特征之一。IKZF1基因缺失參與克隆演化的機(jī)制以及如何靶向IKZF1基因缺失,值得進(jìn)一步深入研究。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R733.71
【圖文】：

一章研究背景：ＩＫＺＦ１基因在急性Ｂ淋巴細(xì)胞白血病中的意研宄背景：ＩＫＺＦ１基因在急性Ｂ淋巴細(xì)中的意義逡逑及其表達(dá)產(chǎn)物逡逑ＩＪｋａｒｏｓ邋ｆａｍｉｌｙ邋ｚｉｎｃ邋ｆｉｎｇｅｒ邋１）基因在邋１９９２邋年在小鼠中首克隆，其序列在鼠和人類間高度保守。ＩＫＺＦ１基因在ＤＮＡ序列全長(zhǎng)１２５ｋｂ，其共有８?jìng)�(gè)外顯子，其中７外顯子所編碼的蛋白Ｉｋａｒｏｓ是與染色質(zhì)重塑相關(guān)的鋅成員之一［９］。逡逑ＩＫＺＦ１逡逑

號(hào)外顯子編碼出的４個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域組成，具有ＤＮＡ結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄活性；另逡逑一功能域?yàn)猷徑枚说亩垠w形成區(qū)，由８號(hào)外顯子編碼出的２個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域逡逑組成，參與Ｉｋａｒｏｓ蛋白二聚體的形成（圖１－１）。逡逑正常情況下，Ｉｋａｒｏｓ蛋白相互間可通過(guò)它們共有的Ｃ端鋅指結(jié)構(gòu)域形成二逡逑聚體，發(fā)揮生理功能；或是與其他Ｉｋａｒｏｓ家族成員，如ＩＫＺＦ２基因編碼的逡逑Ｈｅｌｉｏｓ和ＩＫ２Ｆ３基因編碼的Ａｉｏｌｏｓ，通過(guò)Ｃ端鋅指結(jié)構(gòu)域形成二聚體或構(gòu)成穩(wěn)逡逑定的多聚體復(fù)合物，與Ｉｋａｒｏｓ協(xié)同作用，并可能部分地補(bǔ)充其功能１１Ｑ］。逡逑ＩＫＺＦ１基因與Ｂ細(xì)胞的發(fā)育逡逑１９９４年，Ｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ等通過(guò)Ｋｎｏｃｋｏｕｔ技術(shù)獲得ＩＫＺＦ１基因缺陷小鼠，逡逑驗(yàn)證了邋ＩＫＺＦ１基因?yàn)椋约?xì)胞、Ｂ細(xì)胞和ＮＫ細(xì)胞三類淋系細(xì)胞共同前體細(xì)胞的逡逑特有功能性標(biāo)志［１１］。隨后，研宄者對(duì)人類ＩＫＺＦ１基因深入研宄。ＩＫＺＦ１基因所逡逑編碼的Ｉｋａｒｏｓ蛋白在胎兒和成人的未成熟胸腺細(xì)胞中表達(dá)最高；而在Ｂ細(xì)胞、逡逑ＮＫ細(xì)胞、成熟的Ｔ細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞（ＡＰＣ）中Ｉｋａｒｏｓ表達(dá)水平低下；在逡逑紅系、髓系前體細(xì)胞中，Ｉｋａｒｏｓ同樣有低水平表達(dá)。但在終極分化后，除了成逡逑熟的粒細(xì)胞外

邐項(xiàng)士學(xué)位論文２．３主要溶液配制逡逑（１）邐ＢｕｆｆｅｒＡＷｌ緩沖液（室溫保存）：逡逑Ｂｕｆｆｅｒ邋ＡＷ１邋１９ｍＬ逡逑無(wú)水乙醇２５ｍＬ逡逑（２）邐ＢｕｆｆｅｒＡＷ２緩沖液（室溫保存）：逡逑Ｂｕｆｆｅｒ邋ＡＷ２邋１３ｍＬ逡逑無(wú)水乙醇３０ｍＬ逡逑３研宄方法逡逑３．１實(shí)驗(yàn)路線圖逡逑

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

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本文編號(hào)：2753692