【摘要】：第一部分 86例低磷性佝僂病/骨軟化患者磷代謝相關(guān)基因靶向測序目的:低磷性佝僂病/骨軟化癥是以腎臟磷酸鹽重吸收不良和骨礦化異常為特征。病因?qū)W上分為遺傳性和獲得性兩類,但目前仍有許多患者的病因未明。我們選擇中國低磷性佝僂病/骨軟化癥患者為研究對象,采用靶向測序的二代測序方法,旨在鑒定這些患者的致病基因。方法:86例低磷性佝僂病/骨軟化癥患者(年齡在3歲至70歲之間),排除腫瘤性骨軟化(TIO)、腎小管性酸中毒、腎性骨營養(yǎng)不良、阿德福韋等藥物引起的Fanconi綜合征等。對86例低磷性佝僂病/骨軟化癥患者和100例無血緣關(guān)系的健康對照者進(jìn)行了196個磷代謝相關(guān)基因的靶向測序,以鑒定引起低磷性佝僂病/骨軟化癥的已知基因的新的突變位點(diǎn)及新的致病基因。結(jié)果:在86例低磷性佝僂病/骨軟化癥患者中,七例有家族病史。低磷性佝僂病患者12例,年齡≤18歲,平均年齡10.4±5.6歲。骨軟化癥患者74例,年齡18歲,平均年齡42.1±15.5歲。這些低磷性佝僂病/骨軟化癥的臨床表現(xiàn)包括身材矮小、骨痛、下肢畸形、韌帶鈣化和牙齒異常等。大部分患者血磷水平0.7 mmol/L(成年人正常范圍為0.8～1.6 mmol/L,2～18歲正常范圍為1.29～1.94 mmol/L),大部分患者血清堿性磷酸酶水平160 U/L(成年人正常范圍為15～112 U/L,2～18歲患者正常水平為58～400 U/L)。我們分別在8例患者中鑒定到7個PHEX基因突變(其中2個為新的)和1個新的DMP1基因突變。在對靶向測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析之后,我們選擇了14個疾病相關(guān)性較強(qiáng)的候選基因雜合突變位點(diǎn),其中兩個基因SLC20A1和PDGFRB,與疾病相關(guān)性最強(qiáng)。這些結(jié)果必須通過進(jìn)一步的測序項目和功能測試來驗證。結(jié)論:據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報告,本研究是目前中國最大樣本量的低磷性佝僂病/骨軟化癥病例的靶向測序研究。通過指定目標(biāo)區(qū)域二代測序,可以對低磷性佝僂病/骨軟化癥的患者,做出準(zhǔn)確和快速的分子診斷,對于擴(kuò)展低磷性佝僂病/骨軟化癥的致病基因譜,具有重要的臨床診斷價值。第二部分 維生素D通路基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女鈣劑和低劑量骨化三醇的補(bǔ)充對骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物變化的關(guān)系研究目的:本研究旨在探討絕經(jīng)后婦女維生素D通路基因多態(tài)性與鈣劑和低劑量骨化三醇補(bǔ)充對骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物變化的關(guān)系。方法:入選110例健康絕經(jīng)后婦女(61.51±6.93歲)。參加者每日補(bǔ)充鈣爾奇D(元素鈣600 mg,維生素D 125IU)和蓋三淳(骨化三醇0.25μg/d),療程1年。在基線和12個月后的隨訪中,測定四種骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物,分別測定血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)、血清Ⅰ型膠原β-C末端肽交聯(lián)(β-CTX)、甲狀旁腺激素(PTH)和25羥基維生素D(25(OH)D]的水平。檢測維生素D代謝途徑中15個重要基因的96個單核苷酸多態(tài)性(SNP)。建立多元回歸模型,探討SNP與四個骨代謝生化標(biāo)志物的變化率之間的關(guān)系。結(jié)果:對維生素D代謝途徑中的95個SNP和98名受試者的完整數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計分析。12個月隨訪時血清P1NP、β-CTX、PTH水平明顯降低(P值均0.05),P1NP下降了21%,β-CTX下降了31.8%,PTH下降了25%。血清25(OH)D水平無明顯變化(P0.05)。維生素D通路15個基因的多態(tài)性與鈣劑和低劑量骨化三醇的補(bǔ)充對骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物的變化無相關(guān)性。結(jié)論:中國絕經(jīng)后婦女的遺傳背景可能不影響骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物對鈣和低劑量骨化三醇的反應(yīng),此結(jié)論尚需大樣本量的研究予以證實(shí)。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R591.44
【圖文】：

低磷性骨軟化癥患者常見X線表現(xiàn)A:雙股骨對稱性的假骨折;B胸腰椎雙凹改變

圖 2 健康人磷的代謝情況Fig. 2 Phosphorus metabolism in healthFGF-23 可抑制 IIa 型鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)子（type IIa sodium-phosphate cotransporteNaPiT-IIa）和 IIc 型鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)子（type IIc sodium-phosphate cotransporter proteins，的活性，增加尿磷的排出，故又稱為降磷素（phosphatonin）。同時 FGF-23 還可抑羥化酶的活性，減少 1,25 雙羥維生素 D （1,25-Dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D3）此之外，生長激素（GH）、胰島素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因腺激素、糖皮質(zhì)激素和 1,25(OH)2D3等也可調(diào)節(jié)腎小管磷的重吸收，如 PTH NaPiT-II 的表達(dá)增加尿磷的排泄。由此可見，多種因素均可影響磷代謝，任何環(huán)節(jié)的缺陷都可導(dǎo)致機(jī)體的磷代約 1000 毫克/天經(jīng)尿液排出

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本文編號：2722912