【摘要】：前言腎間質(zhì)纖維化是一個非特異的病理過程,是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)病情進(jìn)展的共同最后通路。阻止腎間質(zhì)纖維化是阻止CKD進(jìn)展的有效途徑,而CKD尤其是進(jìn)展到終末期腎病階段病人的巨大花費,成為重要的社會經(jīng)濟(jì)問題,深入了解腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制以及尋找新的治療靶點是國內(nèi)外學(xué)者持續(xù)研究的熱點。PAX2(Paired Box2)基因編碼的蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白,是維持胚胎期腎臟正常發(fā)育的重要調(diào)控因子,胚胎期PAX2基因的缺失、突變或過表達(dá)等異常,會導(dǎo)致腎-視神經(jīng)盤缺損綜合征、腎發(fā)育不全、膀胱輸尿管返流、多囊腎等一系列腎臟疾病。腎臟發(fā)育成熟后,PAX2蛋白的表達(dá)量迅速下降,而在急性腎損傷及慢性腎臟疾病等病理情況下,PAX2出現(xiàn)表達(dá)增高。揭示發(fā)育基因PAX2在成熟腎臟的病理情況下異常表達(dá)機(jī)制及作用靶點,將為腎臟疾病的治療提供新的途徑。單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)鼠模型是研究CKD及腎間質(zhì)纖維化常用的動物模型。研究顯示,在UUO鼠腎臟,發(fā)育基因PAX2在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)再表達(dá),PAX2表達(dá)量與梗阻時間成正相關(guān),證明PAX2參與了腎間質(zhì)纖維化的病理過程。體外實驗研究結(jié)果顯示,PAX2參與促進(jìn)上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),而EMT是促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化重要的病理現(xiàn)象,提示PAX2可能通過促進(jìn)EMT而加重腎間質(zhì)纖維化。但PAX2參與腎間質(zhì)纖維化的具體機(jī)制仍不明確。本研究首先以過表達(dá)PAX2基因的大鼠腎小管細(xì)胞(NRK-52E)模型為對象,通過基因芯片篩選PAX2基因的下游差異mRNA表達(dá),得到差異基因表達(dá)譜。再通過生物信息學(xué)方法,進(jìn)行信號通路分析,結(jié)合文獻(xiàn)查閱,確定需要進(jìn)一步驗證的興趣基因,通過Real time PCR、Western-blot在細(xì)胞學(xué)水平進(jìn)行驗證,最后通過Western-blot、免疫組織化學(xué)等方法在UUO模型大鼠腎臟對興趣基因的表達(dá)進(jìn)行驗證,旨在探尋PAX2下游基因在腎間質(zhì)纖維化的作用,探索治療腎間質(zhì)纖維化新的生物學(xué)靶點。材料和方法一、實驗對象1、采用大鼠腎小管細(xì)胞系(NRK-52E)為實驗對象(中國科學(xué)院細(xì)胞庫),利用慢病毒為載體(上海吉凱基因公司),攜帶大鼠PAX2基因,通過慢病毒轉(zhuǎn)染的方式,使NRK-52E過表達(dá)PAX2基因,以空載慢病毒轉(zhuǎn)染NRK-52E為對照組。以轉(zhuǎn)染后72h的實驗組及對照組細(xì)胞為研究對象進(jìn)行芯片篩查檢測。2、選取SPF級雄性4周齡Wistar大鼠(體重50-100g)24只(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院實驗動物中心提供),隨機(jī)分為4組,每組6只,假手術(shù)組作為對照組,再按UUO術(shù)后時間分為3d、7d和14d組。標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。二、實驗方法(一)PAX2基因誘導(dǎo)NRK52E細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化模型的建立采用慢病毒攜帶PAX2基因(LV-PAX2)及空載病毒(LV-con)轉(zhuǎn)染NRK-52E細(xì)胞,傳代培養(yǎng),通過倒置顯微鏡觀察轉(zhuǎn)染后細(xì)胞狀態(tài)及形態(tài)改變,通過熒光顯微鏡觀察轉(zhuǎn)染情況并計算轉(zhuǎn)染率,通過Real-time PCR及Western-Blot檢測PAX2基因及EMT相關(guān)指標(biāo)表達(dá)變化,通過細(xì)胞劃痕實驗檢測細(xì)胞遷移功能的變化,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后72h為最佳時間點,證實過表達(dá)PAX2基因使NRK-52E細(xì)胞出現(xiàn)EMT現(xiàn)象。(二)過表達(dá)PAX2基因的NRK-52E細(xì)胞系的差異mRNA表達(dá)譜的篩選選用轉(zhuǎn)染LV-PAX2后72h細(xì)胞組為實驗組,轉(zhuǎn)染LV-con細(xì)胞組為對照組,以6孔板的1個孔的細(xì)胞量(約1×10~6)為1個樣本,提取2組各提取3個樣本的總mRNA,檢測合格后與表達(dá)譜芯片Rat OneArray Plus進(jìn)行雜交反應(yīng),芯片版本ROA1.1,芯片結(jié)果采用Agilent 0.1 XDR掃描分析,對芯片發(fā)現(xiàn)的差異性表達(dá)mRNA,進(jìn)一步進(jìn)行Gene Ontology分析和KEGG通路分析,經(jīng)文獻(xiàn)檢索,選取與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)的補(bǔ)體通路相關(guān)差異基因進(jìn)行下一步驗證實驗。(三)補(bǔ)體相關(guān)差異基因在細(xì)胞學(xué)水平及UUO大鼠腎臟水平的驗證1、細(xì)胞學(xué)水平驗證以表達(dá)譜芯片研究結(jié)果為基礎(chǔ),結(jié)合文獻(xiàn)檢索,選擇補(bǔ)體通路為進(jìn)一步驗證的候選信號通路,包括Complement3(C3)、CD55、CFH、SERPING1、C1S,通過Real time PCR、Western blot對以上指標(biāo)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)水平的驗證。2、UUO大鼠腎臟水平的驗證建立大鼠UUO模型,觀察術(shù)后3d、7d和14d腎臟大體形態(tài)改變。通過Masson染色檢測腎間質(zhì)纖維化程度,通過免疫組織化學(xué)染色及Western blot方法,驗證補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)差異基因的表達(dá)。三、統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果通過SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理,采用均數(shù)獨立樣本T檢驗,P0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異,兩變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析,P0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果一、PAX2基因誘導(dǎo)NRK52E細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化模型的建立1、成功構(gòu)建過表達(dá)PAX2基因的慢病毒載體(LV-PAX2)并轉(zhuǎn)染至NRK52E細(xì)胞,通過熒光顯微鏡觀察轉(zhuǎn)染后48h開始出現(xiàn)綠色熒光表達(dá),并持續(xù)至72h、96h,轉(zhuǎn)染率80%。2、LV-PAX2轉(zhuǎn)染NRK-52E細(xì)胞后48h開始逐漸出現(xiàn)由圓形或橢圓形的上皮細(xì)胞形態(tài)向梭形或針尖形間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變。3、通過Real-time PCR及Western Blot證實LV-PAX2轉(zhuǎn)染NRK-52E細(xì)胞后72h為PAX2蛋白表達(dá)量最高的時間點(n=3,P0.05)。4、通過Western Blot檢測EMT指標(biāo),證實過表達(dá)PAX2基因使α-SMA上調(diào),E-cadherin表達(dá)下調(diào)(n=3,P0.05)。5、通過細(xì)胞劃痕實驗,證實過表達(dá)PAX2基因使NRK-52E細(xì)胞遷移率增加(n=3,P0.05)二、過表達(dá)PAX2基因的NRK-52E細(xì)胞系的差異mRNA表達(dá)譜的篩選1、通過表達(dá)譜芯片Rat OneArray Plus對過表達(dá)PAX2基因的NRK-52E細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空載慢病毒的NRK-52E細(xì)胞在轉(zhuǎn)染后72h進(jìn)行了高通量差異mRNA的篩選檢測,差異mRNA表達(dá)入選標(biāo)準(zhǔn)為log2 ratio=1.0或=-1.0并且P0.05,共篩選出上調(diào)基因298個,下調(diào)基因293個。2、通過KEGG通路分析,得出PAX2基因誘導(dǎo)NRK-52E細(xì)胞出現(xiàn)上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化后的下游差異基因表達(dá)涉及細(xì)胞因子及受體、細(xì)胞外基質(zhì)及受體、MAPK、局部粘附、癌癥、補(bǔ)體及凝結(jié)系列等信號通路。3、通過GO分析,得出PAX2基因誘導(dǎo)NRK-52E細(xì)胞出現(xiàn)上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化后的下游差異基因表達(dá)涉及水解酶活性、高磷酯水解酶活性、細(xì)胞外基質(zhì)成份等分子功能,細(xì)胞發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、系統(tǒng)發(fā)育等生物學(xué)過程,細(xì)胞漿、細(xì)胞膜、細(xì)胞外基質(zhì)等細(xì)胞成分系列。4、通過文獻(xiàn)檢索,選取與腎間質(zhì)纖維化及細(xì)胞EMT相關(guān)的通路,最終選擇補(bǔ)體通路為候選驗證系列,所涉及的補(bǔ)體通路的差異基因包括C3、CD55、CFH、C1S及SERPING1。C3上調(diào),CD55、CFH、C1S及SERPING1下調(diào)(n=3,P0.05)。三、補(bǔ)體相關(guān)差異基因在細(xì)胞學(xué)水平及UUO大鼠腎臟水平的驗證(一)補(bǔ)體相關(guān)差異基因在細(xì)胞學(xué)水平的驗證1、通過Real time PCR驗證補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)差異基因的mRNA表達(dá),結(jié)果顯示:C3mRNA上調(diào)1.9倍(n=3,P0.05),CD55mRNA下調(diào)0.17(n=3,P0.05),CFHmRNA下調(diào)0.5(n=3,P0.05)。以上結(jié)果與高通量mRNA芯片結(jié)果變化趨勢一致。C1S及SERPING1結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。2、通過Western-blot驗證補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)差異基因的蛋白表達(dá),結(jié)果顯示:C3表達(dá)上調(diào),CD55、CFH下調(diào)(n=3,P0.05),與Real time PCR及芯片的結(jié)果一致。(二)補(bǔ)體相關(guān)差異基因UUO大體水平的驗證1、腎臟大體顯示UUO術(shù)后腎盂擴(kuò)張,腎皮質(zhì)變薄;通過Masson染色及腎間質(zhì)纖維化指數(shù)計算,分析UUO術(shù)后大鼠腎臟纖維化情況,結(jié)果顯示UUO術(shù)后3d,7d,14d,腎間質(zhì)纖維化指數(shù)均高于sham組,隨著梗阻時間的延長,腎間質(zhì)纖維化加重(n=6,P0.05)。2、通過Western-blot檢測UUO大鼠腎臟EMT指標(biāo)變化,結(jié)果顯示α-SMA蛋白在UUO組表達(dá)均高于sham組(n=6,P0.05);α-SMA表達(dá)隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸增加;通過Pearson相關(guān)性分析,計算α-SMA蛋白表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量的關(guān)系,結(jié)果表明α-SMA表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量呈正相關(guān)(n=6,r=0.985,P0.05)。E-cadherin蛋白在UUO組表達(dá)均低于sham組(n=6,P0.05);E-cadherin表達(dá)隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸減少;通過Pearson相關(guān)性分析,計算E-cadherin蛋白表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量的關(guān)系,結(jié)果表明E-cadherin表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(n=6,r=—0.981,P0.05)。3、通過Western-blot檢測UUO大鼠腎臟PAX2蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示PAX2蛋白在UUO組表達(dá)均高于sham組(n=6,P0.05);PAX2蛋白隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸增加;通過Pearson相關(guān)性分析,計算PAX2蛋白表達(dá)量與腎間質(zhì)纖維化指數(shù)的關(guān)系,結(jié)果表明PAX2蛋白與腎間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)(n=6,r=0.983,P0.05)。4、通過免疫組織化學(xué)染色,檢測PAX2、C3、CFH、CD55在UUO組大鼠及sham組大鼠的表達(dá)情況,結(jié)果顯示PAX2在sham組大鼠腎臟皮質(zhì)區(qū)域未見陽性表達(dá),在UUO大鼠腎臟皮質(zhì),PAX2主要表達(dá)在擴(kuò)張的腎小管細(xì)胞核內(nèi);C3在sham組大鼠腎臟未見陽性表達(dá),在UUO大鼠腎臟,C3表達(dá)主要在擴(kuò)張的腎小管細(xì)胞質(zhì)內(nèi);CFH、CD55在sham組大鼠腎小管細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈陽性表達(dá),在UUO術(shù)后大鼠的擴(kuò)張的腎小管細(xì)胞質(zhì)表達(dá)下降。5、通過Western-blot檢測UUO大鼠腎臟C3蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示C3蛋白在UUO組表達(dá)均高于sham組(n=6,P0.05);C3表達(dá)隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸增加;通過Pearson相關(guān)性分析,計算C3蛋白表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量的關(guān)系,結(jié)果表明C3表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量呈正相關(guān)(n=6,r=0.985,P0.05)。6、通過Western-blot檢測UUO大鼠腎臟CFH蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示CFH蛋白在UUO組表達(dá)均低于sham組(n=6,P0.05);CFH表達(dá)隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸減少;通過Pearson相關(guān)性分析,計算CFH蛋白表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量的關(guān)系,結(jié)果表明CFH表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(n=6,r=—0.985,P0.05)。7、通過Western-blot檢測UUO大鼠腎臟CD55蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示CD55蛋白在UUO組表達(dá)均低于sham組(n=6,P0.05);CD55表達(dá)隨梗阻時間延長表達(dá)量逐漸減少;通過Pearson相關(guān)性分析,計算CD55蛋白表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量的關(guān)系,結(jié)果表明CD55表達(dá)量與PAX2蛋白表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(n=6,r=—0.991,P0.05)。結(jié)論1、通過以慢病毒為載體攜帶PAX2基因轉(zhuǎn)染NRK-52E細(xì)胞,誘導(dǎo)其出現(xiàn)EMT現(xiàn)象,并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后72h為最佳時間點,成功建立PAX2基因體外誘導(dǎo)EMT細(xì)胞模型。2、以慢病毒為載體攜帶PAX2基因轉(zhuǎn)染NRK-52E細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因298個,下調(diào)基因293個,涉及細(xì)胞因子及受體、細(xì)胞外基質(zhì)及受體、MAPK、局部粘附、癌癥、補(bǔ)體及凝結(jié)系列等信號通路。其中補(bǔ)體通路與腎間質(zhì)纖維化關(guān)系密切(C3上調(diào),CD55、CFH、C1S及SERPING1下調(diào)),故選為候選興趣基因系列。3、在細(xì)胞學(xué)水平證實補(bǔ)體C3上調(diào),CD55及CFH下調(diào),生物信息學(xué)預(yù)測PAX2基因很可能為C3、CD55及CFH的上位基因。在UUO大鼠腎臟,證實隨著梗阻時間的延長,替代補(bǔ)體途徑相關(guān)基因C3上調(diào),CD55、CFH下調(diào)。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R692
【圖文】：

T reagent Kit with gDNAErase 轉(zhuǎn)染 NRK-52E 細(xì)胞后 48h、染 NRK-52E 細(xì)胞后 48h、72建3FLAG-SV40-EGFPI

圖 1.3 陽性轉(zhuǎn)化子 PCR 產(chǎn)物4、陽性克隆測序結(jié)果及結(jié)果分析：比對結(jié)果：GAGGAtCCCCGGGTACCGGTCGCCACCATGGATATGCACTGCAACCCCTTCTCCGCGATGCACCGGCACGGGGGTGTGAACCAGCTCGGGTTTGTGAACGGCCGGCCCCTACCCGACGTGGTGAGGCAGCGCATCGTGGCCCACCAGGGTGTGCGGCCCTGTGACATCTCCCGGCAGCTGCGCCATGGCTGTGTCAGCAAAATCCTGGGCAGGTACTACGAGACTGGCAGCCCGGAGTGATTGGTGGCTCCAAGCCCAAGGTGGCAACGCCCAGGACAAGATTGCTGAATACAAGCGACAGAACCCGACTATGTTCGCCTCCGGGACAGGCTGCTAGCTGAGGGCATCTGCGACAATGATACAGTGTCTCATCCATCAACAGGATCATCCGGACCAAAGTTCAGCAGCCTTAACGCCGGATGGGGCAGGGACAGGAGTGACTGCCCCTGGCCACAC

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8 葉琨;去甲斑蝥素對尿蛋白和腎間質(zhì)纖維化的影響及其機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2007年

9 王麗彥;腎衰瀉濁丸對腎間質(zhì)纖維化大鼠FN、Col-Ⅳ、TGF-β1影響的實驗研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2008年

10 宋燕;脂肪源性干細(xì)胞對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 查汗·索林格;IgA腎病間質(zhì)纖維化程度與臨床指標(biāo)及病理相關(guān)性分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年

2 張雪麗;1,25-二羥維生素D_3通過STAT_3通路對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化作用機(jī)制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

3 賈紅紅;1,25-二羥維生素D3調(diào)控mTOR通路對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化作用的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 李生東;AU富集元件結(jié)合因子1在腎間質(zhì)纖維化中的作用[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

5 肖靜;腎間質(zhì)纖維化時凋亡抑制蛋白Livin的表達(dá)[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

6 趙芳紅;360例原發(fā)性IgA腎病腎間質(zhì)纖維化的影響因素分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

7 劉暢;Ski在腎間質(zhì)纖維化中的表達(dá)及泛素化降解作用和水飛薊賓的干預(yù)研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉yN;基于miRNAs的姜黃素抗腎間質(zhì)纖維化分子機(jī)制的實驗研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 王曼;丹酚酸B對腎間質(zhì)纖維化中HPSE/SCD1軸的影響[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

10 俞靜;人臍帶間質(zhì)干細(xì)胞外泌體對腎間質(zhì)纖維化的修復(fù)及機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2017年

本文編號：2719832