【摘要】：背景近年來(lái),糖尿病的患病率逐日劇增,已經(jīng)成為我國(guó)面臨的最嚴(yán)重、最危急的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。節(jié)儉表型假說(shuō)(Thrifty phenotypehypothesis)認(rèn)為胎兒期或嬰兒早期是胰腺和胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,若營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)損害胰腺及胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,而這些結(jié)構(gòu)改變及損害會(huì)引起成年時(shí)期患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)研究證據(jù)表明胚胎時(shí)期營(yíng)養(yǎng)不良確實(shí)會(huì)增加成年患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病是一種多基因遺傳性疾病,全基因組關(guān)聯(lián)性分析研究己發(fā)現(xiàn)至少有100種與糖尿病發(fā)生相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn),如IRS1上的rs2943641位點(diǎn)與糖尿病、胰島素抵抗和高胰島素血癥相關(guān),PPARγ上的Pro12Ala(rs1801282)多態(tài)性位點(diǎn)可能影響胰島素的敏感性等。荷蘭饑荒研究的學(xué)者對(duì)饑荒與基因的交互作用的研究發(fā)現(xiàn)生命早期經(jīng)歷饑荒的人群中,糖尿病基因與成年糖尿病發(fā)生的關(guān)系更為明顯。1959～1961年,中國(guó)爆發(fā)大規(guī)模的嚴(yán)重饑荒,在饑荒時(shí)期出生的人群普遍都經(jīng)歷過(guò)營(yíng)養(yǎng)不良,為研究饑荒和基因與中國(guó)成年人糖尿病發(fā)生關(guān)系研究提供機(jī)會(huì)。目的本研究的主要目的是探討胚胎期經(jīng)歷饑荒是否增加成年糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn),并探討采用基因評(píng)分方式檢驗(yàn)多個(gè)糖尿病基因與糖代謝異常的關(guān)系,以及探討糖尿病基因評(píng)分與胚胎期經(jīng)歷饑荒在成年糖代謝異常中是否存在交互作用。第一部分胚胎期饑荒與成年糖代謝方法本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源“2010-2012中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)”的調(diào)查數(shù)據(jù)。選取1960-1961出生的人作為暴露組,1963年出生的人作為對(duì)照組,樣本量為7830人。收集調(diào)查對(duì)象的一般情況、體格檢查數(shù)據(jù)、身體活動(dòng)數(shù)據(jù)、膳食調(diào)查數(shù)據(jù)以及血液生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果。一般情況描述時(shí),兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn),中位數(shù)比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),率的比較用χ2檢驗(yàn)。采用多重線性回歸或logistic回歸,校正或不校正性別、饑荒嚴(yán)重程度、經(jīng)濟(jì)水平、受教育程度等混雜因素,探討胚胎期饑荒與成年空腹血糖水平和糖代謝異常的關(guān)系。結(jié)果胚胎期饑荒暴露組與對(duì)照組空腹血糖濃度的中位數(shù)均為5.2mmol/L,糖尿病的患病率分別為6.4%和5.1%,糖耐量異常的患病率分別為5.3%和5.0%,空腹血糖濃度受損的患病率分別為7.0%和6.4%,兩組糖尿病的患病率存在明顯差異(P=0.016),空腹血糖濃度、糖耐量異常和空腹血糖受損無(wú)明顯差異。校正混雜因素后,暴露組成年糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.25倍,其95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)為1.03-1.53,未發(fā)現(xiàn)全部人群胚胎期經(jīng)歷饑荒與空腹血糖濃度、糖耐量異常及空腹血糖受損的關(guān)系。在饑荒嚴(yán)重地區(qū),胚胎期經(jīng)歷饑荒與成年空腹血糖濃度(β=0.08,P=0.014)和糖尿病(OR 值為 1.40,95%CI 為 1.11-1.76,P=0.004)的關(guān)系更明顯。校正混雜因素后,女性胚胎期經(jīng)歷饑荒會(huì)增加成年空腹血糖濃度(β=0.08,P=0.037),校正除BMI外的混雜因素后,女性胚胎期經(jīng)歷饑荒會(huì)增加成年糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)(OR值為1.33,95%CI為1.01-1.75,P=0.040)。未發(fā)現(xiàn)饑荒不嚴(yán)重地區(qū)和男性胚胎期經(jīng)歷饑荒與成年空腹血糖濃度、糖尿病、糖耐量異常和空腹血糖受損的關(guān)系。第二部分糖尿病基因評(píng)分與成年糖代謝方法從第一部分研究對(duì)象中挑選1000名暴露組和1000名對(duì)照組,其中1982名研究對(duì)象基因檢測(cè)成功,1907名研究對(duì)象位點(diǎn)檢出率大于50%,故樣本量為1907人。采用飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)最新報(bào)道的46個(gè)亞洲人群糖尿病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotide Polymorphism)位點(diǎn)。以基因與糖尿病關(guān)系研究報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的效應(yīng)系數(shù)為權(quán)重,計(jì)算糖尿病基因評(píng)分(Genetic risk scores),將糖尿病基因評(píng)分分為第1～4分位數(shù)組,建立糖尿病基因評(píng)分的分類(lèi)變量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)未患糖尿病患者的46個(gè)位點(diǎn)分別進(jìn)行哈迪溫伯格平衡檢驗(yàn)(Hardy-Weinberg equilibrium test)。采用多重線性回歸或logistic回歸,校正或不校正性別、年齡、經(jīng)濟(jì)水平、受教育程度等混雜因素,探討糖尿病基因評(píng)分與空腹血糖和糖代謝異常的關(guān)系。結(jié)果本研究對(duì)象糖尿病基因評(píng)分最小值是10.70,中位數(shù)是46.68,最大值是64.79。糖尿病基因評(píng)分作為連續(xù)變量時(shí),校正混雜因素后,糖尿病基因評(píng)分每增加一個(gè)單位,空腹血糖濃度增加0.009mmol/L(P0.001),糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加3%(OR值為1.03,95%CI為1.00-1.05),糖耐量異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2%(OR值為1.02,95%CI為1.00-1.04);在女性研究對(duì)象中,糖尿病基因評(píng)分每增加一個(gè)單位,空腹血糖濃度增加0.010mmol/L(P0.001),糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加3%(OR值為1.03,95%CI為1.00-1.06);未發(fā)現(xiàn)男性糖尿病基因評(píng)分與空腹血糖及糖代謝異常的關(guān)系。糖尿病基因評(píng)分作為分類(lèi)變量時(shí),校正混雜因素后,糖尿病基因評(píng)分水平第二組(P25-P50)、第三組(P50-P75)、第四組(P75-P100)的空腹血糖濃度比第一組(P0-P25)分別高0.141mmol/L(P=0.046)、0.161mmol/L(P=0.024)和 0.233mmol/L(P=0.001),第三組和第四組糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是第一組的2.36倍(95%CI為1.16-4.82)和2.40倍(95%CI為1.18-4.90),第四組糖耐量異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是第一組的1.85倍(95%CI為1.04-3.29),第二組空腹血糖受損發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是第一組的1.77倍(95%CI為1.00-3.14);在女性對(duì)象中,第四組比第一組空腹血糖濃度高0.286mmol/L(P=0.002),糖尿病和糖耐量異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是第一組的3.10倍(95%CI為1.19-8.08)和2.26倍(95%CI為1.09-4.69);在男性對(duì)象中,第二組空腹血糖濃度比第一組高0.254mmol/L(P=0.028),第四組空腹血糖受損是第一組的2.86倍(95%CI為1.05-7.76)。第三部分胚胎期饑荒與糖尿病基因評(píng)分在成年糖代謝中的交互作用方法研究對(duì)象選取、實(shí)驗(yàn)方法及糖尿病基因評(píng)分計(jì)算與第二部分相同。采用分層分析分別探討不同糖尿病基因評(píng)分水平(按照糖尿病基因評(píng)分中位數(shù)分為較低組和較高組)胚胎期經(jīng)歷饑荒與成年空腹血糖及糖代謝異常的關(guān)系,以及探討?zhàn)嚮谋┞督M和對(duì)照組中糖尿病基因評(píng)分與成年空腹血糖及糖代謝異常的關(guān)系。在多重線性回歸模型中,加入饑荒與糖尿病基因評(píng)分的交互項(xiàng),對(duì)交互項(xiàng)的回歸系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn),探討胚胎期經(jīng)歷饑荒與糖尿病基因評(píng)分在成年空腹血糖上是否存在交互作用。在logistic回歸模型中,加入饑荒與糖尿病基因評(píng)分的交互項(xiàng),判對(duì)交互項(xiàng)的回歸系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn),探討胚胎期經(jīng)歷饑荒與糖尿病基因評(píng)分在成年糖代謝異常中是否存在交互作用。結(jié)果校正混雜因素后,在糖尿病基因評(píng)分較低組及較高組中,均未觀察到胚胎期饑荒與成年空腹血糖濃度和糖代謝異常的關(guān)系。在暴露組,糖尿病基因評(píng)分越高,空腹血糖濃度越高(P=0.045),糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高(OR值為1.94,95%CI為1.01-3.72),糖耐量異常和空腹血糖受損無(wú)明顯變化;對(duì)照組中,未發(fā)現(xiàn)糖尿病基因評(píng)分與空腹血糖和糖代謝異常發(fā)生的關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)胚胎期經(jīng)歷饑荒與糖尿病基因評(píng)分在成年空腹血糖和糖代謝異常發(fā)生中的交互作用。但是交互作用曲線顯示,隨著糖尿病基因評(píng)分的增加,暴露組空腹血糖濃度、糖尿病和空腹血糖受損發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于對(duì)照組,兩組空腹血糖濃度差異逐漸增大,糖尿病和空腹血糖受損發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異逐漸減小。結(jié)論胚胎期經(jīng)歷饑荒會(huì)增加成年女性空腹血濃度、發(fā)生糖尿病和糖耐量異常的風(fēng)險(xiǎn),糖尿病基因評(píng)分與成年女性空腹血糖濃度、糖尿病及糖耐量異常發(fā)生的關(guān)系更明顯,與成年男性空腹血糖濃度及糖代謝異常的關(guān)系較弱。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)胚胎期經(jīng)歷饑荒與糖尿病基因評(píng)分在成年空腹血糖和糖代謝異常發(fā)生中的交互作用,但根據(jù)交互效應(yīng)曲線,推測(cè)可能需要更大的樣本量來(lái)對(duì)胚胎期饑荒與糖尿病基因評(píng)分的交互作用進(jìn)行進(jìn)一步探討。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 趙麗云;馬冠生;樸建華;張堅(jiān);于冬梅;何宇納;霍軍生;胡小琪;楊振宇;楊曉光;;2010—2012中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)總體方案[J];中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;2016年03期

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本文編號(hào)：2696932