【摘要】：第一部分人血脂水平與LIPC基因單核苷酸多態(tài)性關(guān)系的Meta分析目的:肝脂酶(Hepatic lipase,LIPC,HL)是脂蛋白代謝中的關(guān)鍵酶。在低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)顆粒的重塑以及殘余脂蛋白分解代謝中,肝脂酶發(fā)揮關(guān)鍵作用,與血脂異常以及動脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)。我們基于肝脂酶中啟動子區(qū)兩個單核苷酸(rs1800588,rs2070895)多態(tài)性(SNPs)對人血脂水平的影響的文獻報道,整合已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)文獻中不同人群亞種的肝脂酶基因單核苷酸多態(tài)性和血脂水平關(guān)系的數(shù)據(jù),對不同人群亞種的血脂數(shù)據(jù)進行Meta分析,研究肝脂酶啟動子單核苷酸多態(tài)性對人血脂水平的影響。方法:系統(tǒng)檢索 Web of Science,Pub Med,The Cochrane Library(Cochrane Database of Systematic Reviews)and The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CEN TRAL),MEDLINE,EMBASE,以及萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。進行本課題相關(guān)中英文文獻的檢索。所有研究項目的時間范圍自建庫至2017年10月。并篩選相關(guān)文章。兩位研究員獨立篩選文獻、評估文獻質(zhì)量,如果出現(xiàn)兩位研究員意見不一致的情況,要求兩名研究員經(jīng)過深入的討論解決分歧;仍然意見不統(tǒng)一,則需要將存在的問題給其他作者或通訊作者進行確認,以便決定最終可納入Meta分析的研究。使用NOS量表進行文獻的質(zhì)量評價。本文采用統(tǒng)計軟件stata 12.0進行Meta分析。加權(quán)平均差(WMD)和95%的可信區(qū)間(CI)通過隨機效應(yīng)模型來探討肝脂酶啟動子單核苷酸多態(tài)性與人血脂水平變化的關(guān)系。通過敏感性分析考察結(jié)果是否穩(wěn)定、Begg秩相關(guān)法評價發(fā)表偏倚。結(jié)果:在互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中合理搜索后共發(fā)現(xiàn)1552篇論文,127篇論文中報道了LIPC的不同種類的SNPs多態(tài)性。其中,多數(shù)研究和討論的是SNPs(rs1800588和rs2070895)。在文獻的篩除與保留上制定了篩除和納入標準,所有文獻經(jīng)過初步的去除重復(fù)步驟后,剩余87篇,研究中包括每種LIPC基因多態(tài)性的血脂分布的檢測,所選的17篇論文中有24946例帶有G-250A的參與者,72篇論文中有76757例帶有C-514T(-480T)。將上述論文研究中初始的患者分組分為AA+AG/GG,GG/GA/AA,TT+TC/CC,CC/CT/TT。并在每組內(nèi)各兩種基因型之間進行進一步的Meta分析。1.對于G-250A血脂水平的差異評估:AA基因型者血漿HDL-C水平比GG基因型者顯著更高。在其它基因型比較中,所有突變基因型的受試者血漿HDL-C水平均高于野生型受試者。AA基因型平均血漿TC水平比GG基因型更高。攜帶A的平均血漿TG水平比非攜帶者更高。2.對于C-514T血脂水平的差異評估:突變TT的血漿HDL-C 水平較CC基因型者更高。TT基因型的TC和TG 水平較CC基因型均更高。3.性別亞組分析:C-514T受試者中,所有突變基因型亞組中男性的HDL-C水平較女性顯著升高。4.種族亞組分析:G-250A受試者中,所有突變基因型亞組中白人的HDL-C水平顯著更高;C-514T受試者中,CT/CC突變基因型亞組中白人的TC和TG水平顯著更高。結(jié)論:通過Meta分析,我們發(fā)現(xiàn)1.LIPC啟動子基因C-514T和G-250A多態(tài)性對人體中HDL-C的水平有影響。2.LIPC啟動子基因C-514T和G-250A多態(tài)性可能與原發(fā)性高脂血癥相關(guān)。第二部分miR-152對小鼠動脈粥樣硬化影響的機制研究背景:動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管事件發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ),其發(fā)病機制目前仍不明確�，F(xiàn)有的研究普遍認為AS是一種慢性血管炎癥性疾病[1]。與正常人相比,miR-152在AS患者的血清樣品中下調(diào),表明miR-152在動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮作用[2]。然而,miR-152在巨噬細胞炎癥反應(yīng)中的功能仍未得到探索。Kruppel-like factor(KLF)是真核生物中一類具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,對于促進生長基因族和抑制分化基因族有重要作用。其功能主要參與調(diào)節(jié)細胞生長、分化、增殖和最終的細胞凋亡等過程。目前研究發(fā)現(xiàn)其中的KLF5在早期胚胎發(fā)育、癌癥發(fā)生等生理病理過程中發(fā)揮作用,并且在平滑肌、內(nèi)皮和上皮中均有表達,特別是在血管重塑中起重要的生理作用。生物信息學(xué)研究表明KLF5是miR-152的直接作用靶點。典型Wnt/β-catenin 信號通路(Canonical Wnt/β-cateninpathway)能激活核內(nèi)靶基因的表達,在多細胞生物體軸分化過程中起重要作用[3,4]。最近,有大量證據(jù)表明β-catenin參與了 AS的發(fā)病機制[5,6]。當Wnt/β-catenin信號通路被異常激活后,可引起β-catenin異常表達,進而導(dǎo)致下游基因的異常表達,使細胞發(fā)生異常增殖和分化,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此,在此基礎(chǔ)上,我們假設(shè),miR-152可能是通過靶向作用于KLF5,調(diào)節(jié)KLF5的表達,影響細胞凋亡和炎癥反應(yīng)來最終影響AS的發(fā)生發(fā)展,其中可能涉及Wnt/β-catenin信號通路。通過該研究,我們期望能闡明miR-152/KLF5在動脈粥樣硬化形成中的可能作用和機制,以提供未來將miR-152/KLF5作為AS治療靶點的可能性。研究目的:研究miR-152/KLF5在巨噬細胞炎癥反應(yīng)中的作用和機制。探索miR-152通過KLF5調(diào)控β-catenin(β-catenin)信號通路,調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化(AS)的可能機制。研究方法:首先,構(gòu)建AS模型小鼠,與對照小鼠進行比較。通過HE染色比較對照組和模型組小鼠主動脈的病變特征。通過蛋白質(zhì)免疫印跡(Western Blot)檢測鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子5(KLF5)在對照組和模型組小鼠主動脈中的表達。qRT-PCR檢測對照組和模型組小鼠主動脈中miR-152的表達。通過Western Blot檢測對照組和模型小鼠主動脈標本中細胞凋亡相關(guān)基因--半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3),B淋巴細胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,BCL-2)和BCL-2相關(guān)X蛋白(BAX)的蛋白表達水平。檢測AS小鼠血中炎癥因子水平和血脂水平,比較模型組和對照組的區(qū)別。通過Western Blot檢測正常組和模型組小鼠Wnt/β-catenin信號通路變化情況,明確miR-152通過KLF5調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的作用機制。小鼠巨噬細胞用ox-LDL處理的RAW264.7細胞用作細胞模型。通過功能獲得和功能喪失實驗研究了miR-152在RAW264.7細胞炎癥反應(yīng)中的功能。研究結(jié)果:1.構(gòu)建AS模型小鼠,與對照組小鼠相比,模型組小鼠實驗后體重明顯增加。主動脈HE染色結(jié)果顯示對照組染色正常,模型組呈明顯AS病變特征。2.與對照組小鼠相比,模型組小鼠血中炎癥因子(IL-1,IL-6,TNF-a)水平均明顯上升。血脂水平結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組TC,LDL明顯上升,TG變化不大,HDL明顯下降。3.免疫組化(immunohistochemistry,IHC)結(jié)果顯示模型組小鼠主動脈的KLF5表達水平較對照組明顯升高。蛋白質(zhì)免疫印跡(Western Blot,WB)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)KLF5在模型組中高表達。凋亡調(diào)控基因檢測結(jié)果顯示模型組小鼠主動脈中Caspase-3和BAX高表達,BCL-2低表達。4.模型組小鼠和正常小鼠對比,檢測β-catenin信號通路(包括β-catenin,APC,GSK,AXIN,DSH等)變化情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組β-catenin蛋白表達水平升高,其它沒有變化。5、與對照組小鼠相比,模型組小鼠主動脈中miR-152表達水平下降。6、miR-152的上調(diào)顯著降低了小鼠RAW264.7細胞培養(yǎng)上清液中ox-LDL介導(dǎo)的IL-1,IL-6和TNF-α的升高表達,并降低了β-連環(huán)蛋白的表達,而這些作用是在miR-152上調(diào)的基礎(chǔ)上,KLF5被下調(diào)導(dǎo)致的。研究結(jié)論:miR-152可能通過下調(diào)KLF5和降低β-catenin的表達來阻止AS的進展。miR-152/KLF5可能用作AS治療和診斷的標志物。
【圖文】：

第一部分 人血脂水平與 LIPC 基因單核苷酸多態(tài)性關(guān)系的 Meta 分析粥樣硬化鈣化的進展[13-15]�；颊呷狈Ω沃久笗r，其血漿中含有的膽固醇和甘油三酯的加，從而引起動脈粥樣硬化出現(xiàn)過早，而血漿肝脂肪酶活性基因發(fā)生變異會導(dǎo)致降低，其結(jié)果是增加 HDLC 濃度，引起患性的降低[15]。大多數(shù)實驗顯示高肝脂肪酶對動脈粥樣硬化有促進作用。因中既可以發(fā)揮脂肪酶的作用，又可以當作配體參與脂蛋白的的研究還難以判斷出，它的多個作用中的哪一種在生理上對重要。來說，肝脂肪酶在抗動脈粥樣硬化的脂蛋白的代謝與重塑中肝脂酶缺乏的個體患者中，都存在血漿膽固醇和甘油三酯濃外，，肝脂肪酶缺乏是相對罕見的 LIPC 突變的結(jié)果，其導(dǎo)致循（由于分泌減少或酶失活），并且導(dǎo)致富含 TG 的 HDL 和 V以及冠心病風(fēng)險增加[16, 17]。

動子 514 位置上的 T 等位基因與低肝脂酶的活性，高濃度的 HDL-C，更大 微粒相關(guān)。經(jīng)證明肝脂酶（LIPC，HL）基因中的 SNPs 與血脂濃度相關(guān)并增[29,30]。常的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）具有多種功能。LIPC 基因中的單核SNPs）可能與 HDL 膽固醇血漿水平升高或降低以及不同的冠心病[31,32]。因此，獨特的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）可因此賦予促動脈動脈粥樣硬化的不同的表型的后果。 這可以解釋為什么更大和更有觀察到 LIPC 突變和冠心病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)[33]。多變的表型可次要因素，如環(huán)境，生活方式和激素水平導(dǎo)致的[34]。但主要取決態(tài)性（SNPs）對 HL 活性的功能影響。LIPC 基因中的單核苷酸s）可直接影響 HL 的 TG 水解能力，并可通過影響 HDL 的代謝及 HL 功能的能力間接影響 HL。IPC 基因中的突變可能對 HL 功能具有直接影響，或者可能通過導(dǎo)少或功能障礙而間接影響脂解作用，HDL 產(chǎn)生的興奮劑可以通過
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R543.5

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本文編號：2636282