【摘要】：乳腺癌(breast cancer)是危害女性健康的首要惡性腫瘤,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率近年來(lái)呈迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。治療前精準(zhǔn)的病情評(píng)估是治療方案選擇的關(guān)鍵,影像學(xué)檢查在腫瘤的診斷、分期中有著不可替代的作用,其中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可以提供非常好的時(shí)間和空間的分辨率,已成為乳腺癌最常用的檢查手段之一。隨著影像組學(xué)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌MRI可提供更廣泛的腫瘤分子生物學(xué)信息,對(duì)臨床決策有一定的指導(dǎo)作用。本研究的目的在于探索MRI彌散加權(quán)成像影像組學(xué)技術(shù)在預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后(21基因檢測(cè)結(jié)果)和分子分型中的作用,提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究分為三部分:第一部分乳腺癌MRI彌散加權(quán)成像影像組學(xué)聯(lián)合臨床病理因素對(duì)21基因檢測(cè)結(jié)果的預(yù)測(cè)作用目的:21基因檢測(cè)(Oncotype Dx RS)是一種基于基因表達(dá)的侵略性檢測(cè)手段,可以有效預(yù)測(cè)乳腺癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及輔助化學(xué)治療獲益,本研究目的是確定基于磁共振彌散加權(quán)成像(DW-MRI)的影像組學(xué)參數(shù)聯(lián)合臨床、病理因素對(duì)21基因檢測(cè)結(jié)果的預(yù)測(cè)作用。方法:這項(xiàng)前瞻性的研究通過(guò)了倫理委員會(huì)的評(píng)審。入組患者條件:1.乳腺癌術(shù)后分期為Ⅰ期-Ⅱ期;2.術(shù)前行MRI掃描檢查,并有DWI序列及ADC圖像;3.術(shù)后病理免疫組織化學(xué)檢測(cè)證實(shí)雌激素或孕激素受體陽(yáng)性;4.免疫組織化學(xué)或者熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)結(jié)果HER-2陰性;5.未絕經(jīng)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性,絕經(jīng)患者淋巴結(jié)分期可放寬至N1。入組患者收集術(shù)后病理蠟塊組織進(jìn)行21基因檢測(cè),計(jì)算出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(recurrence score,RS),按照評(píng)分將患者分為低、中、高三個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。收集患者的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理分類(lèi)分級(jí)、腫瘤大小、分期等臨床病理信息,由有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)專(zhuān)家在患者術(shù)前MRI掃描的ADC圖像上勾畫(huà)全部腫瘤圖像,使用計(jì)算機(jī)從腫瘤全部圖像中提取三維紋理參數(shù)(包括直方圖特征、灰度共生矩陣、灰度梯度共生矩陣及灰度區(qū)域大小變化矩陣等210個(gè)紋理參數(shù)),從腫瘤最大層面提取二維紋理參數(shù)(包括以上四類(lèi)特征及Gabor小波參數(shù)等134個(gè)紋理參數(shù))。應(yīng)用t檢驗(yàn)、方差分析和致和檢驗(yàn)挑選組間有顯著差異的參數(shù),使用K最近鄰模型及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型評(píng)估臨床、病理因素聯(lián)合ADC圖像紋理參數(shù)對(duì)21基因檢測(cè)結(jié)果的預(yù)測(cè)作用。P值小于0.05被認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:從2014年11月至2017年8月間共有150位患者入組,Oncotype Dx RS中位值57.5(0-100)。隨機(jī)分組后114位患者進(jìn)入訓(xùn)練組,36位患者進(jìn)入驗(yàn)證組。對(duì)訓(xùn)練組資料分析后發(fā)現(xiàn),分子分型、紋理參數(shù)中sdGar26、直方圖均值、距離為1的逆方差平均、逆差距平均、對(duì)比度極差、均值極差、慣性極差、總平均極差、大梯度優(yōu)勢(shì),距離為2的集群趨勢(shì)平均、逆方差平均、逆差距平均、對(duì)比度極差、對(duì)比度平均等對(duì)低、中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)作用(P值小于0.1);腫瘤最大徑、紋理參數(shù)中sdGa01、直方圖偏度(skewness)、小區(qū)域優(yōu)勢(shì)、區(qū)域大小變化、距離為1的均勻性平均、方差平均,距離為2的均勻性平均、方差平均等對(duì)RS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有顯著的預(yù)測(cè)作用(P值小于0.05)。在兩組分析中發(fā)現(xiàn),患者病理分化情況、及圖像紋理參數(shù)中逆方差平均、集群陰影方差、距離為1的梯度熵,距離為2的相關(guān)性平均、逆方差極差、梯度熵、混合熵,距離為4的最大可能性極差對(duì)低-中高風(fēng)險(xiǎn)兩組間的預(yù)測(cè)價(jià)值有一定作用(P值小于0.1);腫瘤最大徑、腫瘤分期、及圖像紋理參數(shù)中sdGa26、直方圖偏度(skewness)、小區(qū)域優(yōu)勢(shì)、區(qū)域大小變化,距離為4的能量極差對(duì)低、中-高兩組的預(yù)測(cè)價(jià)值有顯著作用(P值小于0.05)。利用上述組間有顯著差異的參數(shù),使用K最近鄰模型及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行建模分析,發(fā)現(xiàn)低、中、高三組間的內(nèi)部驗(yàn)證準(zhǔn)確率分別為98.75%和96.21%,外部驗(yàn)證準(zhǔn)確率為75%和72.22%。兩種模型對(duì)低、中-高兩組間的內(nèi)部驗(yàn)證準(zhǔn)確率分別為99.1%和99.6%,外部驗(yàn)證準(zhǔn)確率均為80.56%。結(jié)論:本研究發(fā)掘了大量與21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果相關(guān)的紋理參數(shù),基于MRI彌散加權(quán)成像影像組學(xué)參數(shù)及臨床、病理因素建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果,為臨床預(yù)測(cè)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及輔助化學(xué)治療獲益提供了一種新方法。第二部分MRI彌散加權(quán)成像紋理參數(shù)與21基因檢測(cè)中有意義基因表達(dá)量的關(guān)系研究目的:探索各臨床、病理、圖像紋理參數(shù)與21基因檢測(cè)中有意義基因表達(dá)量的關(guān)系。方法:研究對(duì)象及各臨床、病理、圖像紋理參數(shù)均來(lái)自本研究第一部分接受21基因檢測(cè)的150位患者。有意義基因定義為21基因檢測(cè)中除了5個(gè)內(nèi)參基因以外的16個(gè)基因。采用有意義基因與內(nèi)參基因的循環(huán)量的差值代表基因的表達(dá)量。統(tǒng)計(jì)方法采用Pearson或者Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。P值小于0.05被認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:與有意義基因有相關(guān)關(guān)系的臨床、病理參數(shù)較少。Survivin基因與熵極差、直方圖熵、梯度的不均勻性等三個(gè)三維紋理參數(shù)相關(guān),與大梯度優(yōu)勢(shì)、能量、慣性等45個(gè)二維紋理參數(shù)相關(guān);Cyclin B1基因與相關(guān)性方差、大梯度優(yōu)勢(shì)、梯度方差等8個(gè)二維紋理參數(shù)相關(guān);Stromelysin3基因與直方圖均值、區(qū)域大小變化、中位數(shù)值等4個(gè)三維紋理參數(shù)相關(guān),與慣性矩平均、方差和平均、對(duì)比度平均等16個(gè)二維紋理參數(shù)相關(guān);Cathepsin L2基因與逆方差方差、小梯度優(yōu)勢(shì)、梯度方差等13個(gè)二維紋理參數(shù)相關(guān),GRB7基因與逆差距、Gabor 37、Gabor40等5個(gè)二維參數(shù)相關(guān);PR基因與直方圖能量、低灰度小區(qū)域優(yōu)勢(shì)、低灰度大區(qū)域優(yōu)勢(shì)、梯度的不均勻性等三維紋理參數(shù)相關(guān),與慣性矩平均、慣性矩方差等64個(gè)二維紋理參數(shù)相關(guān)。CD68基因與熵方差、集群陰影方差、低灰度小區(qū)域優(yōu)勢(shì)等5個(gè)二維參數(shù)相關(guān)。未列出的基因與極少量的各類(lèi)參數(shù)(≤3個(gè))有相關(guān)關(guān)系。以上列出的各參數(shù)P值均小于0.05。相關(guān)系數(shù)r值均在0.1-0.4之間,集中于0.3附近,屬于弱相關(guān)。結(jié)論:二維參數(shù)與三維參數(shù)相比,與被檢測(cè)基因的表達(dá)有更多的相關(guān)性;大量紋理參數(shù)與被檢測(cè)基因的表達(dá)有相關(guān)關(guān)系,但是相關(guān)性均比較低;部分基因的表達(dá)量與多個(gè)紋理參數(shù)有相關(guān)性,部分基因的表達(dá)量與極少數(shù)紋理參數(shù)有相關(guān)性。第三部分MRI彌散加權(quán)成像影像組學(xué)聯(lián)合經(jīng)典臨床病理因素對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)測(cè)作用目的:聯(lián)合計(jì)算機(jī)半自動(dòng)提取的磁共振彌散成像(DW-MRI)影像組學(xué)參數(shù)與經(jīng)典臨床、病理因素預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型。方法:研究對(duì)象為確診原發(fā)性乳腺癌且首選手術(shù)治療的患者。患者需具備治療前MRI掃描圖像,且包含DWI序列;術(shù)后病理報(bào)告有完整的免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果,包含ER、PR、HER-2、Ki-67陽(yáng)性率等信息。根據(jù)術(shù)后免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果將患者分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER-2過(guò)表達(dá)和三陰型四個(gè)分子亞型。收集患者的經(jīng)典臨床、病理特征,由有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)專(zhuān)家在磁共振ADC圖像上勾畫(huà)完整的腫瘤區(qū)域,使用計(jì)算機(jī)提取的紋理參數(shù)同本研究第一部分。應(yīng)用t檢驗(yàn)、方差分析和致和檢驗(yàn)挑選組間有顯著差異的參數(shù),使用K最近鄰模型及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型評(píng)估經(jīng)典臨床、病理因素聯(lián)合ADC圖像紋理參數(shù)對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)測(cè)作用。P值小于0.05被認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:從2014年7月至2017年5月間共有391位患者入組,其中Luminal A型、Luminal B型、Her-2基因過(guò)表達(dá)型及三陰型乳腺癌分別為100人,218人,41人和32人。隨機(jī)分組后261位患者進(jìn)入訓(xùn)練組,130位患者進(jìn)入驗(yàn)證組。對(duì)訓(xùn)練組資料分析后發(fā)現(xiàn),病理分級(jí)、腫瘤分期等25個(gè)參數(shù)與乳腺癌分子分型顯著相關(guān)(P值小于0.05),有28個(gè)參數(shù)在四組間的分布有一定差異(P值小于0.1)。利用上述組間有差異的因素,使用K最近鄰模型及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行建模分析,發(fā)現(xiàn)四組間的內(nèi)部驗(yàn)證準(zhǔn)確率分別為96.41%和99.52%,外部驗(yàn)證準(zhǔn)確率為60%和55.77%。研究中使用相同的方法在不同的分子亞型分組間分別建立了預(yù)測(cè)模型,這些模型內(nèi)部驗(yàn)證準(zhǔn)確率均在95%以上,外部驗(yàn)證準(zhǔn)確率差異較大(范圍60.77%至91.54%)。HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰型與Luminal型之間區(qū)分度較大。結(jié)論:本研究發(fā)掘了大量與乳腺癌分子分型相關(guān)的紋理參數(shù),基于MRI彌散加權(quán)成像紋理參數(shù)及經(jīng)典臨床、病理因素建立的分類(lèi)模型在一定程度上可以預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型,其中HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰型與Luminal型之間預(yù)測(cè)價(jià)值較大,為臨床把握乳腺癌的分子生物學(xué)特征提供了新的策略。
【圖文】：

Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)率（%，范圍） 23.07（1.5-80） 13（5-25） 24.71（2-75）淋巴結(jié)分期N0 6（85.7%） 4（80%） 20（83.3%）N1 1（14.3%） 1（20%） 4（16.7%）.4 低、中、高風(fēng)險(xiǎn)三組間有差異的參數(shù)將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)三組，組間有差異的臨床病理參數(shù)為：腫（P=0.017），分子分型（P=0.084）。為了更直觀地展示參數(shù)在組間的差異，應(yīng)用了箱圖來(lái)展示量的區(qū)別，分類(lèi)變量應(yīng)用了餅圖來(lái)展示構(gòu)成比的區(qū)別。在圖以看出，腫瘤最大徑在低風(fēng)險(xiǎn)與中風(fēng)險(xiǎn)患者之間（P=0.004）、低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)（P=0.016）均有顯著差異。表格 1-8、1-9 中列出的其余臨床、病理參數(shù)，，在發(fā)現(xiàn)差異。表格中未列出的 P53 蛋白、TOPⅡα、EGFR 和 CK5/6 的表達(dá)情況也無(wú)差異。

表 1-13 三組間有差異的二維紋理參數(shù)低風(fēng)險(xiǎn) 中風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn) 0.4525±0.2538 0.2956±0.1758 0.4124±0.3810.1804±0.1366 0.2774±0.1372 0.2478±0.152，用平均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差表示；b 數(shù)據(jù)采用 Kruskal-W表 1-14 Gabor01 在三組間的兩兩比較結(jié)果比較組 低風(fēng)險(xiǎn) vs 中風(fēng)險(xiǎn) 低風(fēng)險(xiǎn) vs 高風(fēng)險(xiǎn) 中風(fēng)險(xiǎn) vs 高風(fēng)險(xiǎn)
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

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1 劉明;DW-MRI影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌21基因檢測(cè)結(jié)果和分子分型的應(yīng)用研究[D];濟(jì)南大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2619710