【摘要】：目的:肺癌是世界范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤之一。在我國,其發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第一位,居女性惡性腫瘤的第二位。放療是肺癌治療的重要手段,而臨床上約有16-30%的肺癌患者在胸部放療后發(fā)生放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)。既往研究證實(shí)多個(gè)患者自身因素和治療相關(guān)因素可影響RP的風(fēng)險(xiǎn),然而,當(dāng)患者臨床特征相似且接受相同的放療劑量及體積時(shí),發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)及快慢卻不盡相同,這表明遺傳因素在個(gè)體對放療的反應(yīng)及RP的發(fā)生過程中起重要作用。表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)和表面活性蛋白D(surfactant protein D,SP-D)是一類主要由肺泡II型上皮細(xì)胞表達(dá)并分泌到肺泡表面的親水性蛋白分子,具有維持肺脂質(zhì)穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)等重要功能。多個(gè)研究報(bào)道SP-A和SP-D基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)與許多炎癥及纖維化疾病的易感性相關(guān),但目前為止,尚未見SP-A和SP-D基因多態(tài)性與RP的相關(guān)性的研究報(bào)道。基于SP-A和SP-D的生物學(xué)功能以及RP的發(fā)病機(jī)制,我們推測SP-A和SP-D基因多態(tài)性可能與肺癌患者放療后發(fā)生RP的易感性有一定的相關(guān)性。方法:招募在重慶大坪醫(yī)院腫瘤科和成都軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤診治中心接受胸部放療的肺癌患者,并收集患者的流行病學(xué)資料和放療劑量學(xué)參數(shù)。同時(shí),采集患者外周抗凝血,并從中提取全基因組DNA。放療開始后,對每例患者進(jìn)行至少3個(gè)月的隨訪,由兩名腫瘤放療醫(yī)師以不良反應(yīng)常用術(shù)語3.0版(Common Terminology Criteriafor Adverse Eventsv3.0,CTCAE 3.0)為標(biāo)準(zhǔn)評估患者發(fā)生RP的嚴(yán)重程度�！�2級和≥3級RP定義為本研究的終點(diǎn)事件。所有的統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS16.0軟件進(jìn)行計(jì)算,P≤0.05認(rèn)為統(tǒng)計(jì)差異顯著。結(jié)果:1.本實(shí)驗(yàn)分別對臨床因素與≥2級RP和≥3級RP的易感性進(jìn)行單因素和多因素分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PS2分、吸煙、年齡60歲和劑量學(xué)參數(shù)MLD、V5、V8、V10、V15、V20和V30與RP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(P≤0.05);2.基因多態(tài)性與≥2級RP易感性的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn):等位基因分析結(jié)果顯示SP-A1內(nèi)rs4246947 T,SP-D內(nèi)rs911887 C和rs2255326 A的突變型等位基因與其野生型等位基因相比,均與增高的≥2級RP風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(P≤0.05),且呈現(xiàn)出不同程度的RP風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng);SP-A1rs4253515T、rs3740271 G、SP-A2 rs9408 A和rs17879335 A、SP-D rs1998374 C的突變型等位基因攜帶者與其各自位點(diǎn)的野生型等位基因攜帶者相比,則RP易感性顯著降低(P≤0.05),具有不同程度的保護(hù)效應(yīng)。這些關(guān)聯(lián)經(jīng)多因素校正PS評分、吸煙及計(jì)量學(xué)參數(shù)V5后,除rs9408位點(diǎn)(P=0.069)外,其余7個(gè)位點(diǎn)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義�；蛐头治鼋Y(jié)果顯示:SP-A1rs4246947 GT、rs4246947 TT、SP-D rs1923536 TT、rs911887 CC、rs2255326AA的突變基因型攜帶者與各位點(diǎn)的野生純合基因型攜帶者相比,具有較高的RP風(fēng)險(xiǎn)(P≤0.05);SP-A2的rs9408 AA、17879335 AA和SP-D rs1998374 CT攜帶者≥2級RP風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P≤0.05),顯示出保護(hù)效應(yīng)。經(jīng)多因素校正后,rs9408位點(diǎn)接近統(tǒng)計(jì)顯著(P=0.058),其余6個(gè)位點(diǎn)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在顯性遺傳模式下,突變等位基因SP-A1 rs4246947T(即GT和TT)和SP-D rs2255326 A(即GA和AA)的攜帶者與野生純合基因型攜帶者相比,RP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P≤0.05);SP-A1 rs4253515C(即CT和CC)和SP-D rs1998374 C(即CT和CC)的攜帶者與野生純合子相比,RP的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P≤0.05)。SP-A2 rs17879335 A(即CA和AA)與CC相比RP風(fēng)險(xiǎn)降低,接近統(tǒng)計(jì)顯著水平(P=0.051)。這些關(guān)系經(jīng)多因素校正后,除rs4253515位點(diǎn)外(P=0.074),其余4個(gè)位點(diǎn)與RP易感性之間仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著相關(guān)性。3.基因多態(tài)性與≥3級RP易感性的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn):等位基因分析結(jié)果顯示,SP-D rs911887 C和rs2255326 A的突變等位基因與較高的≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P≤0.05),SP-D rs1998374 C與較低的≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P≤0.05),顯示出保護(hù)效應(yīng)。多因素校正PS評分、年齡及劑量學(xué)參數(shù)V20后,SP-D rs1998374和rs2255326仍與≥3級RP的發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著相關(guān)性�；蛐头治鼋Y(jié)果顯示,SP-D內(nèi)的突變基因型rs1923536 TT、rs2255326 GA和rs2255326 AA攜帶者與野生純合子攜帶者相比,RP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P≤0.05),是RP的危險(xiǎn)因子,SP-D rs1998374 CT基因型攜帶者與TT攜帶者相比≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)降低(P≤0.05),顯示出保護(hù)效應(yīng)。多因素校正后,除rs2255326 GA基因型外(P=0.069),其余3個(gè)基因型與仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。在顯性遺傳模式下,SP-D rs911887 C(即CT和CC)和SP-D rs2255326 A(即GA和AA)的突變等位基因攜帶者與野生純合基因型攜帶者相比,≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P≤0.05);SP-D rs1998374C(即CT和CC)攜帶者≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P≤0.05)。多因素校正后,rs2255326和rs1998374位點(diǎn)仍有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)論:SP-A1的rs4246947、rs4253515和rs3740271位點(diǎn),以及SP-A2的rs9408和rs17879335位點(diǎn)的多態(tài)性與肺癌放療患者≥2級RP的易感性顯著相關(guān);SP-D的rs1923536,rs1998374,rs9118374和rs2255326位點(diǎn)的多態(tài)性,不僅與肺癌放療患者≥2級RP易感性相關(guān),還與≥3級RP風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
【圖文】：

圖 1 Kaplan-Meier 曲線評估不同的等位基因與≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)注：（A）SP-A1 rs4246947；（B）SP-A1 rs4253515；（C）SP-A1 rs3740271；（D）SP-A2 rs9408；（E）SP-A2 rs17879335；（F）SP-D rs1998374；（G）SP-D rs911887；（H）SP-D rs2255326。與野生型等位基因相比，，突變型等位基因 rs4246947 T（P=0.001），rs911887 C（P=0.004），rs2255326A（P=0.000）與較高的≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；突變型等位基因 rs4253515 T（P=0.029），rs3740271G（P=0.039），rs9408 A（P=0.034），rs17879335 A（P=0.010），rs1998374 C（P=0.019）與較低的≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

29圖 2 Kaplan-Meier 曲線評估不同的基因型與≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)注：（A）SP-A1 rs4246947；（B）SP-A2 rs9408；（C）SP-A2 rs17879335；（D）SP-D rs1998374；（E）SP-D rs911887；（F）SP-D rs2255326；與野生純合基因型攜帶者相比，SP-A1 rs4246947 GT（P=0.007）和 rs4246947 TT（P=0.003），SP-D rs911887 CC（P=0.007）和 SP-D rs2255326 AA基因型（P=0.000）攜帶者發(fā)生≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；而 SP-A2 rs9408AA（P=0.026），SP-A2rs17879335 AA（P=0.011），SP-D rs1998374 CT（P=0.014）基因型攜帶者發(fā)生≥2 級 RP 風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。
【學(xué)位授予單位】：川北醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2

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本文編號：2612107