【摘要】：第一部分 非酒精性脂肪肝性病與MTHFRC677T基因多態(tài)性、Hcy水平之間的關(guān)系目的:(1)分析血清Hcy 7水平和MTHFRC677T基因多態(tài)性與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系。(2)分析MTHFRC677T基因多態(tài)性與NAFLD在升高Hcy水平上的作用及交互作用。方法:納入在2016年1月至2017年12月期間進(jìn)行身體評(píng)估的受試者730名:318名NAFLD患者和412名無(wú)NAFLD患者。所有受試者均來(lái)自重醫(yī)大附一院健康體檢部。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定患者的血清Hcy水平。通過(guò)SANGER測(cè)序法檢測(cè)患者的MTHFRC677T基因多態(tài)性。通過(guò)單因素及多因素logistic分析MTHFRC677T基因多態(tài)性及Hcy與NAFLD發(fā)病之間的關(guān)系;通過(guò)析因分析了解MTHFRC677T基因多態(tài)性與NAFLD在升高Hcy水平上的作用及交互作用。結(jié)果:(1)與對(duì)照組相比,NAFLD組受試者的人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)(BMI、WC、BP),生化指標(biāo)(γ-GT、AST、ALT、WBC,TC,TG,LDL-C,FPG,UA)、Hey、FINS 和 HOMA-IR 水平明顯偏高(p0.05);與此同時(shí),NAFLD患者的HDL-C水平也明顯較低(P0.05)。(2)與對(duì)照組相比,NAFLD組中男牲、超重/肥胖、腹型肥胖、血壓偏高、高γ-GT、高ALT、高AST、高WBC、高TC、高TG、高LDL-C、空腹血糖異常和高尿酸血癥的構(gòu)成比例明顯偏高(p0.05),同時(shí)HHcy的患病比例也明顯上升(p0.05)。但MTHFRC677T的不同基因型在兩組間的比較無(wú)明顯差異(p0.05)。(3)與對(duì)照組比較,NAFLD 組僅 MTHFRC677T(TT vs CT+CC)有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.0482),但校正年齡、性別及NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素后,MTHFRC677T(TT vs CT+CC)與NAFLD發(fā)病無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。(4)與對(duì)照組相比,NAFLD組的Hcy水平明顯升高(p0.05);MTHFRC677T基因多態(tài)性和NAFLD對(duì)Hcy 水平升高具有明顯的交互作用(協(xié)同作用)(p0.001)。結(jié)論:(1)NAFLD患者常常合并明顯的代謝性健康問(wèn)題(肥胖、血壓異常、血脂異常、空腹血糖異常、高尿酸血癥等)和肝臟酶學(xué)指標(biāo)異常。(2)在校正年齡、性別及NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素后,MTHFRC677T基因多態(tài)性與NAFLD發(fā)病無(wú)關(guān)。(3)NAFLD患者的Hcy水平明顯偏高;同時(shí)發(fā)現(xiàn),MTHFRC677T基因多態(tài)性和NAFLD對(duì)Hcy水平升高具有明顯的協(xié)同作用。第二部分 NAFLD與MTHFRC677T基因多態(tài)性及Hcy在早期動(dòng)脈硬化中的作用目的:(1)分析NAFLD合并早期ATH的臨床特征。(2)分析NAFLD、MTHFRC677T基因多態(tài)性及HHcy在引起B(yǎng)aPWV水平升高、早期ATH上的作用及交互作用。方法:納入在2016年1月至2017年12月期間進(jìn)行身體評(píng)估的受試者730名,并從受試者中選取:正常組(無(wú)動(dòng)脈硬化和NAFLD)220名、NAFLD組(NAFLD不合并早期動(dòng)脈硬化)94名、NAFLD+ATH組(NAFLD合并早期動(dòng)脈硬化)224名。所有受試者均來(lái)自重醫(yī)大附一院健康體檢部。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定患者的血清Hcy水平,通過(guò)SANGER測(cè)序法檢測(cè)患者的MTHFRC677T基因多態(tài)性,通過(guò)動(dòng)脈硬化儀測(cè)量BaPWV水平。通過(guò)方差分析的趨勢(shì)檢驗(yàn)及趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)NAFLD+ATH組人群的臨床特征,采用二分類logistic分析,MDR分析等方。法分析NAFLD、MTHFRC677T基因多態(tài)性及HHcy在早期動(dòng)脈硬化發(fā)生的作用及交互作用。結(jié)果:(1)除年齡和ALT水平在對(duì)照組、NAFLD組和NAFLD+ATH組間無(wú)遞增關(guān)系外,其余指標(biāo)在三組間呈明顯的遞增關(guān)系(p0.05);趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn):男性、HHcy、AO、High γ-GT、High AST、High WBC、High TC、High TG、Low HDL-C、High LDL-C、High FPG、High UA和High BP的構(gòu)成比在對(duì)照組、NAFLD組和NAFLD+ATH組間呈明顯的遞增關(guān)系(p0.05)。(2)在校正年齡和性別的情況下,分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):High γ-GT(OR:1.81;95%CI:1.056～3.099)、High BP(OR:5.71;95%CI:3.868～8.422)、NAFLD(OR:1.90;95%CI:1.180～3.044)和 HHcy(OR:1.54;95%CI:1.032～2.312)是早期ATH的重要危險(xiǎn)因素(p0.05)。(3)從ATH組與對(duì)照組比較結(jié)果來(lái)看:MTHFRC677T(Tvs CT+C)、MTHFRC677T(TT vs CT+CC)、MTHFRC677T(CTvs CC)、MTHFRC677T(TT vs CC)和 MTHFRC677T(TT vs CC)均沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。(4)MDR分析發(fā)現(xiàn):四維模型(Hcy-NAFLD-BP-γ-GT)具有75.12%的最大測(cè)試準(zhǔn)確度和最大交叉驗(yàn)證一致性(10/10),具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OR值及95%可信區(qū)間為9.15(3.138～26.693)。MTHFRC677T 與 NAFLD(OR:1.88;95%CI:1.075～3.290)、High BP與 NAFLD(OR:2.34;95%CI:1.095～4.981)在早期 ATH 的患病風(fēng)險(xiǎn)上有明顯的相乘交互作用;High BP與NAFLD在早期ATH的患病風(fēng)險(xiǎn)上有明顯的相加交互作用,ERI(RERI:8.00;95%CI:1.373～14.625)。結(jié)論:(1)當(dāng)NAFLD合并早期ATH患者,其臨床代謝指標(biāo)、Hcy水平及肝臟的酶學(xué)指標(biāo)均異常升高。(2)在校正年齡、性別及早期ATH相關(guān)危險(xiǎn)因素后,MTHFRC677T基因多態(tài)性與早期ATH發(fā)病無(wú)關(guān)。(3)當(dāng) HHcy、NAFLD、High BP 和 High γ-GT 同時(shí)存在時(shí)能增加9.15倍患早期ATH的風(fēng)險(xiǎn)。其中,High BP與NAFLD在ATH的患病風(fēng)險(xiǎn)上有明顯的相乘和相加的交互作用,其相乘的交互作用和相加的交互作用分別能增加2.34倍和8.00倍患早期ATH的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí),其可歸因于High BP和NAFLD之間交互作用的早期ATH病例數(shù)占全部病例的比例為52%。第三部分 NAFLD與MTHFRC677T基因多態(tài)性及Hcy在頸動(dòng)脈硬化中的作用目的:(1)分析NAFLD合并CAS的臨床特征。(2)分析NAFLD、MTHFRC677T基因多態(tài)性及HHcy在引起CAS上的作用及交互作用。方法:從2016年1月至2017年12月期間進(jìn)行身體評(píng)估的受試者730名受試者中選取:正常組(無(wú)頸動(dòng)脈硬化和NAFLD)291名、NAFLD(NAFLD不合并頸動(dòng)脈硬化)201名NAFLD和NAFLD+CAS(NAFLD合并頸動(dòng)脈硬化)117名。所有受試者均來(lái)自重醫(yī)大附一院健康體檢部。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定患者的血清Hcy水平,通過(guò)SANGER測(cè)序法檢測(cè)患者的MTHFRC677T基因多態(tài)性,通過(guò)頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)頸部動(dòng)脈血管。通過(guò)方差分析的趨勢(shì)檢驗(yàn)及趨勢(shì)χ2來(lái)了解NAFLD+CAS的臨床特征,采用二分類logistic分析,MDR分析法分析等NAFLD、MTHFRC677T基因多態(tài)性及HHcy在頸動(dòng)脈硬化發(fā)生的作用及交互作用。結(jié)果:(1)Age、SP、LDL-C、LBaPWV、RBaPWV 和 Hey 隨著 NAFLD和CAS的出現(xiàn)呈明顯上升的趨勢(shì)(p0.05)。通過(guò)趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn):Gender(male)、HHcy、High WBC、High TC、High TG、High LDL-C、High FPG、High UA、High BP和ATH的構(gòu)成比在對(duì)照組、NAFLD組和NAFLD+CAS組間均呈明顯的遞增.關(guān)系(p0.05)。(2)在校正年齡和性別后,HHcy(OR:1,75;95%CI:1.2031～2.559)、High LDL-C(OR:1.171;95%CI:1.140～2.556)、ATH(OR:1.83;95%CI:1.185～2.817)是 CAS 的重要危險(xiǎn)因素(p0.05);而 NAFLDCOR:1.00;95%CI:0.660～1.509)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)與對(duì)照組相比:MTHFRC677T(CT vs CC)、MTHFRC677T(TT vs CC)、MTHFRC677T(CT+TT vs CC)及等位基因 MTHFRC677T(T vs C)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0 05)是CAS的危險(xiǎn)因素,而MTHFRC677T(TT vs CT+CC)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。(4)MDR 分析發(fā)現(xiàn):四維模型(NAFLD-MTHFRC677CT-Hcy-BaPWV)具有68.30%的最大測(cè)試準(zhǔn)確度和較大交叉驗(yàn)證一致性(8/10),具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OR值及95%可信區(qū)間為5.58(1.168～26.638);但NAFLD與MTHFRC677T基因多態(tài)性、HHcy存在相乘拮抗交互作用,NAFLD與HHcy存在相加拮抗作用。結(jié)論:(1)當(dāng) CAS 患者合并 NAFLD,其 age、SP、LDL-C、LBaPWV、RBaPWV和Hcy均異常升高。(2)在校正年齡、性別及ATH相關(guān)危險(xiǎn)因素后,MTHFRC677T基因多態(tài)性除隱性模型外,均與CAS發(fā)病有關(guān)。(3)當(dāng) NAFLD、MTHFRC677CT 基因多態(tài)性、HHey 和 ATH 同時(shí)存在時(shí)能增加5.58倍患CAS的風(fēng)險(xiǎn)。但NAFLD與MTHFRC677T基因多態(tài)性和HHcy存在相互拮抗的交互作用。
【圖文】：

Ｈｅｙ及葉酸循環(huán)代謝中起關(guān)鍵作用的酶。ＭＴＨＦＲ催化５，１０－ＭＴＨＦ轉(zhuǎn)化為５－ＭＴＨＦ。逡逑５－ＭＴＨＦ在維生素Ｂ１２作為輔因子的情況下，是同型半胱氨酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）逡逑甲基化為甲硫氨酸期間，作為甲硫氨酸合酶的共底物（其代謝途徑請(qǐng)見(jiàn)圖１）。逡逑ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ基因位于第１號(hào)染色體的短臂上，ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ基因中的常見(jiàn)突逡逑變點(diǎn)為Ｃ６７７Ｔ多態(tài)性，是核苷酸６７７處胞嘧啶（Ｃ）被胸腺嘧啶（Ｔ）的取代，，導(dǎo)逡逑致丙氨酸向纈氨酸轉(zhuǎn)變，由于純合或雜合突變導(dǎo)致的ＭＴＨＦＲ活性降低，導(dǎo)致逡逑５－ＭＴＨＦ濃度降低，從而促進(jìn)血清Ｈｅｙ水平升高Ｍ。逡逑２４逡逑

史（男性＞１４０ｇ／周，女性＞７０ｇ／周）、ＨＢｓＡｇ或抗ＨＣＶ陽(yáng)性結(jié)果、自身免疫性肝炎、逡逑Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ病、任何慢性肝病、惡性腫瘤。采取這些篩選程序后，最終的正式分析包逡逑含７３０名受試者：３１８名ＮＡＦＬＤ患者和４１２名無(wú)ＮＡＦＬＤ患者（圖２）。逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｆｏｒ邋ａｎｎｕａｌ邋ｐｈｙｓｉｃａｌ邋ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ邋（ｎ＝１０６１）逡逑ｐ邋Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ邋ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｎ＝２0７）逡逑ｈｉｓｔｏｒｙ邋ｏｆ邋ａｌｃｏｈｏｌ邋ｕｓｅ，邋ｓｔａｔｉｎｓ逡逑？邋ａｎｄ邋ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ邋ａｓ逡逑ｒｅｇｕｌａｒ邋ｔｈｅｒａｐｙ．（ｎ＝８５）逡逑Ｗｉｔｈ邋ｐｏｓｉｔｉｖｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｆｏｒ邋ＨＢｓＡｇ逡逑？邋0「ａｎｔｉ邋ＨＣＶ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ逡逑ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，Ｗｉｌｓｏｎ＇ｓ邋ｄｉｓｅａｓｅ（ｎ＝３９）逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｉｎｃｌｕｄｅｄ邋ｉｎ邋ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ邋ｃｒｉｔｅｒｉａ邋（ｎ＝７３０）逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｓｅｌｅｃｔｅｄ邋ｂｙ邋ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ邋ｂｙ邋Ａｂｄｏｍｉｎａｌ逡逑ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｗｉｔｈｏｕｔ邋ＮＡＦＬＤ邐Ｌｕｂｊｅｃｔｓ邋ｗｉｔｈ邋ＮＡＦＬＤ邋（ｎ＝３１８）逡逑（ｎ＝４１２）逡逑圖２納入受試者的
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R543

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2597254