【摘要】：己糖胺生物合成途徑(HBP)在葡萄糖和脂肪酸的能量代謝紊亂中發(fā)揮著重要的作用,尤其是與II型糖尿病發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)—胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞損傷關(guān)系密切。葡萄糖胺作為己糖胺生物合成途徑(HBP)中葡萄糖代謝的產(chǎn)物,參與相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。Musclin和FNDC5作為新型的肌源性細(xì)胞因子,參與糖尿病、肥胖等胰島素抵抗相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。本研究的目的是探究葡萄糖胺對(duì)肌源性細(xì)胞因子Musclin和Fndc5基因表達(dá)影響及其作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)首先用不同濃度葡萄糖胺處理C2C12肌管細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)葡萄糖胺能夠上調(diào)Musclin基因的表達(dá),而下調(diào)Fndc5基因的表達(dá)。同時(shí),引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志因子GRP78的表達(dá)上調(diào),并激活三條未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)通路中的PERK和IRE1通路,但對(duì)ATF6通路無(wú)顯著影響。據(jù)此推測(cè),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的PERK和IRE1通路參與葡萄糖胺調(diào)控Musclin和Fndc5的基因表達(dá)。其次,實(shí)驗(yàn)采用轉(zhuǎn)染干擾片段和通路抑制劑的方法,分別對(duì)PERK和IRE1通路進(jìn)行干擾和抑制,利用q RT-PCR和western blot方法確定了兩條通路的抑制情況。在此基礎(chǔ)上檢測(cè)了Musclin和Fndc5基因的表達(dá)情況,結(jié)果表明,當(dāng)PERK和IRE1通路被抑制后,葡萄糖胺對(duì)Musclin基因表達(dá)的上調(diào)作用明顯減弱,但對(duì)Fndc5基因的下調(diào)作用無(wú)明顯的影響。基于以上研究數(shù)據(jù),本研究初步確認(rèn)PERK和IRE1通路參與葡萄糖胺調(diào)控Musclin基因的表達(dá),但并不參與Fndc5基因的表達(dá)。該研究成果為己糖胺生物合成途徑引起胰島素抵抗的機(jī)制研究提供了新的參考。
【圖文】：

引起胰島素抵抗[2]。近年來(lái)研究表明，葡萄糖胺能夠調(diào)控一因子的表達(dá)，而 Musclin 及 FNDC5 作為骨骼肌源性細(xì)胞因子島素抵抗相關(guān)的代謝性疾病，如肥胖和糖尿病等的發(fā)生緊夠分泌一種稱為鳶尾素的物質(zhì)，后者能夠調(diào)解一些有益基織的褐變，減少肥胖，從而改善胰島素抵抗[4]。而上述這些有著一定的關(guān)系。萄糖胺糖胺即葡萄糖的一個(gè)羥基被一個(gè)氨基所取代，是在己糖胺生）中葡萄糖代謝的產(chǎn)物。葡萄糖誘導(dǎo)外周組織胰島素抵抗的己糖胺合成途徑（HBP）來(lái)調(diào)節(jié)的[5]。而葡萄糖胺恰是己糖HBP）的產(chǎn)物，己糖胺合成途徑終產(chǎn)物的積累能夠促進(jìn)胰島主要是通過(guò)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4（GLUT4）的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)降低原的合成，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[6]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，胰島素T4 表達(dá)降低相關(guān)[7]。

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的生存[40]。然而如果長(zhǎng)時(shí)間處于一種嚴(yán)重的內(nèi)情況下，細(xì)胞為了避免這種傷害，就會(huì)走向死亡[41]。折疊蛋白反應(yīng)是根據(jù)三個(gè)信號(hào)蛋白的作用而區(qū)分的，分別命名為雙依賴的蛋白激酶樣 ER 激酶（PERK)、需肌醇酶 1（IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄ATF6）[42]。免疫球蛋白結(jié)合蛋白（Bip），其還有另外一個(gè)名字稱為白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（GRP78），相當(dāng)于未折疊蛋白反應(yīng) UPR 信號(hào)個(gè)標(biāo)志分子，主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的組裝。在正常情況下，GRP78 會(huì)、IRE1 和 ATF6 這三種蛋白相結(jié)合，使這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白處于一種未。一旦出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）時(shí)，GRP78 會(huì)與這些蛋白分離，一方未折疊或者錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的輸水片段相結(jié)合，并促使它們進(jìn)行重新免聚集[43]；另一方面可以防止新合成的蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)生變裂，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，，與此同時(shí)也會(huì)激活相應(yīng)的三條信號(hào)通路，相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[44,45]（圖 1-2）。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：Q591;Q78

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2527033