【摘要】：生物系統(tǒng)是由隨機(jī)性和確定性規(guī)律支配著的,漲落和噪聲己經(jīng)滲透到了生物系統(tǒng)的各個(gè)層面,越來越多的證據(jù)顯示,在很多生物過程中表達(dá)噪聲起著重要作用。前饋型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模體作為一種很典型的基因模塊形式,近十年來其結(jié)構(gòu)、功能和動力學(xué)特征越來越受到關(guān)注。大量實(shí)驗(yàn)表明:生命活動中的生化反應(yīng)涉及到的分子數(shù)目都比較小,漲落和噪聲非常明顯,不同的網(wǎng)絡(luò)模體對噪聲的影響也不一樣。因此,研究生化系統(tǒng)中噪聲同前饋環(huán)結(jié)構(gòu)的關(guān)系,追溯表達(dá)噪聲的源頭,理解它們在前饋調(diào)節(jié)路徑中的角色,闡明噪聲在前饋環(huán)中傳播的機(jī)制與一般性原理,是當(dāng)前定量生物學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。本文針對前饋型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型,利用隨機(jī)動力學(xué)方法和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù),對前饋型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的隨機(jī)動力學(xué)性質(zhì)以及噪聲的傳播機(jī)制進(jìn)行了深入的分析,取得了以下研究成果:(1)以一致性前饋轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)路為研究對象,得到了前饋型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)噪聲的傳播特征和噪聲分解原理。首先,基于一致性前饋型基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型,將前饋型基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)路分解成主路和支路兩部分,寫出聯(lián)合概率分布滿足的化學(xué)主方程,利用線性噪聲近似得到漲落-耗散公式,從而得出能描述隨機(jī)變量統(tǒng)計(jì)性質(zhì)的方差以及協(xié)方差的公式;接著,借助對數(shù)增益函數(shù)概念,對漲落-耗散公式進(jìn)行規(guī)范化處理,解析推導(dǎo)了整個(gè)環(huán)路的總噪聲、主路的噪聲以及支路的噪聲的理論表達(dá)式。最后,利用隨機(jī)模擬對理論結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。我們發(fā)現(xiàn):與主路的噪聲以及支路的噪聲相比較,前饋環(huán)全模型可以有效地降低輸出噪聲水平;系統(tǒng)存在一個(gè)轉(zhuǎn)換點(diǎn),當(dāng)系統(tǒng)在轉(zhuǎn)換點(diǎn)以下時(shí)主路的噪聲占主導(dǎo),在轉(zhuǎn)換點(diǎn)以上時(shí)支路的噪聲占主導(dǎo)。我們以一個(gè)十分簡單的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模塊為例子揭示了噪聲如何產(chǎn)生及傳遞的機(jī)制,闡明了一致性前饋型基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的噪聲分解原理。(2)進(jìn)一步研究了各種前饋轉(zhuǎn)錄調(diào)控回路的輸出噪聲特性以及傳播機(jī)制,包括“與門”、“或門”情況下的一致性以及非一致性前饋環(huán)。通過引入對數(shù)增益系數(shù),運(yùn)用線性噪聲近似的方法導(dǎo)出了噪聲分解的理論公式,利用隨機(jī)模擬對理論結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。根據(jù)噪聲分解算法的理論和模擬結(jié)果分析前饋型基因網(wǎng)絡(luò)模體噪聲傳遞的非線性行為,得到了三個(gè)一般性的結(jié)論:首先,“與門”非一致性前饋環(huán)上游因子二級噪聲傳播為負(fù)值,即上游因子能夠間接壓制下游因子的噪聲。其次,“或門”一致性前饋環(huán)上游因子的一級傳播是非單調(diào)的,因此上游因子對于下游因子噪聲的直接控制呈現(xiàn)非線性現(xiàn)象。最后,前饋環(huán)中支路為負(fù)調(diào)控時(shí),下游因子的總噪聲是單調(diào)上升的。我們歸納總結(jié)前饋調(diào)控網(wǎng)路的一般噪聲特性和傳播機(jī)制,為揭示噪聲在功能和進(jìn)化中的作用提供了一個(gè)初步的結(jié)果。
[Abstract]:Biological system is dominated by randomness and certainty. Fluctuations and noise have penetrated into all levels of biological system. More and more evidence shows that the expression of noise plays an important role in many biological processes. As a typical form of gene module, the structure, function and dynamics of feedforward gene regulatory network motif have attracted more and more attention in recent ten years. A large number of experiments show that the number of molecules involved in biochemical reactions in life activities is relatively small, the fluctuations and noise are very obvious, and the effects of different network motifs on noise are also different. Therefore, the relationship between noise and feedforward loop structure in biochemical system is studied, the source of noise is traced back, their roles in feedforward adjustment path are understood, and the mechanism and general principle of noise propagation in feedforward loop are expounded. It is one of the important contents of quantitative biology research at present. In this paper, aiming at the dynamic model of feedforward gene regulatory network, the random dynamic properties and noise propagation mechanism of feedforward gene regulatory network are deeply analyzed by using random dynamics method and computer simulation technology. The following results have been obtained: (1) taking the consistent feedforward transcriptional regulatory loop as the research object, the propagation characteristics and noise decomposition principle of random noise in feedforward gene regulatory networks are obtained. Firstly, based on the dynamic model of consistent feedforward gene transcriptional regulatory network, the feedforward gene transcriptional regulatory loop is decomposed into two parts: the main circuit and the branch, and the chemical master equation satisfied by the joint probability distribution is written. The fluctuation-dissipation formula is obtained by using linear noise approximation, and the variance and covariance which can describe the statistical properties of random variables are obtained. Then, with the help of the concept of logarithmic gain function, the fluctuation-dissipation formula is standardized, and the theoretical expressions of the total noise of the whole loop, the noise of the main circuit and the noise of the branch are derived analytically. Finally, the theoretical results are verified by random simulation. We find that compared with the noise of the main circuit and the branch, the full model of the feedforward ring can effectively reduce the output noise level. There is a conversion point in the system. When the system is below the conversion point, the noise of the main road is dominant, and the noise of the branch road is dominant when the conversion point is above the conversion point. We take a very simple signal transduction module as an example to reveal how noise is generated and transmitted. The noise decomposition principle of consistent feedforward gene regulatory networks is clarified. (2) the output noise characteristics and propagation mechanism of various feedforward transcriptional regulatory circuits, including "and gate", are further studied. Consistent and inconsistent feedforward rings in the case of "OR gate". By introducing logarithmic gain coefficient, the theoretical formula of noise decomposition is derived by using linear noise approximation method, and the theoretical results are verified by random simulation. According to the theory and simulation results of noise decomposition algorithm, the nonlinear behavior of modal noise transmission in feedforward gene network is analyzed, and three general conclusions are obtained: first, The second-order noise propagation of the upstream factor of the "gate" inconsistent feedforward loop is negative, that is to say, the upstream factor can indirectly suppress the noise of the downstream factor. Secondly, the first-order propagation of the upstream factor of the "OR gate" consistent feedforward ring is non-monotonous, so the upstream factor is nonlinear to the direct control of the downstream factor noise. Finally, when the branch in the feedforward ring is negatively regulated, the total noise of the downstream factor increases monotonously. We summarize the general noise characteristics and propagation mechanism of feedforward control networks, which provides a preliminary result for revealing the role of noise in function and evolution.
【學(xué)位授予單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q811.4

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