肺炎鏈球菌是寄生在人類上呼吸道上主要的病原菌之一。肺炎鏈球菌可以引起急性肺炎、腦膜炎、中耳炎和敗血癥等,每年在全球范圍內(nèi)至少導(dǎo)致1百多萬人死亡。多糖莢膜是肺炎鏈球菌最重要的致病因子,主要通過其多糖分子的負(fù)電荷來排斥白細(xì)胞的吞噬,幫助細(xì)菌逃逸宿主免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和殺菌功能。肺炎鏈球菌能夠產(chǎn)生至少97種不同的多糖莢膜(血清型),每種莢膜都是由單個(gè)(37型)或多個(gè)(其他型)基因(基因簇)所編碼的多糖聚合酶來合成的。目前對(duì)肺炎鏈球菌莢膜合成基因在多糖合成和轉(zhuǎn)運(yùn)方面的功能已經(jīng)有了大量的研究,但是在國際范圍內(nèi)對(duì)這些基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制仍然了解甚少。本課題的主要研究目標(biāo)是闡述肺炎鏈球菌莢膜合成基因的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。首先,我們研究分析了血清型2 D39菌株莢膜基因簇的轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)。確定莢膜基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)位于cps2A基因(莢膜基因簇的第一個(gè)基因)上游第25th的鳥嘌呤G。通過染色體突變和熒光報(bào)告系統(tǒng),揭示莢膜基因的轉(zhuǎn)錄不但依賴于cps2A基因上游核心啟動(dòng)子區(qū)域,而且還需要其上游的三個(gè)增強(qiáng)子元件(轉(zhuǎn)座子插入序列IE、RUP和一個(gè)鏈接序列SS)。這些序列在D39菌株染色體上的敲除和置換實(shí)驗(yàn)顯示核心啟動(dòng)子和每個(gè)增強(qiáng)子元件在莢膜合成和致病性方面都具有重要的貢獻(xiàn)。其次,我們測(cè)定了225株肺炎鏈球菌臨床菌株莢膜基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子DNA序列,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這個(gè)區(qū)域在增強(qiáng)子元件的排布和DNA序列上具有高度的多樣性。主要表現(xiàn)為:1)序列本身和長短的變化;2)核酸序列組合的多樣化;3)保守序列的選擇性組合;4)與莢膜基因非一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。啟動(dòng)子 增強(qiáng)子置換實(shí)驗(yàn)明確地揭示:莢膜基因增強(qiáng)子元件序列的變異會(huì)導(dǎo)致其下游莢膜基因轉(zhuǎn)錄水平的顯著差異和莢膜厚度的相應(yīng)變化。最后,增強(qiáng)子元件的變異可以導(dǎo)致肺炎鏈球菌菌株在致病性方面的顯著性差異。綜上所述,本課題在國際上第一次揭示了肺炎鏈球菌通過多個(gè)不同的增強(qiáng)子元件來調(diào)控莢膜基因的轉(zhuǎn)錄水平,從而調(diào)控其莢膜的厚度。肺炎鏈球菌還可以通過自然轉(zhuǎn)化所介導(dǎo)的DNA序列平行轉(zhuǎn)移來相互交換莢膜基因,改變莢膜基因增強(qiáng)子元件在染色體上的相對(duì)排布位置和DNA序列,由此調(diào)控莢膜厚度及其相關(guān)的生物學(xué)特性。本課題為充分理解肺炎鏈球菌莢膜合成的調(diào)控機(jī)理奠定了可靠的理論基礎(chǔ),為進(jìn)一步闡明肺炎鏈球菌在致病性方面的分子機(jī)制提供了重要的信息。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R378.12

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本文編號(hào)：2432622