【摘要】：目的:探討心臟特異性同源盒轉(zhuǎn)錄因子(Homobox transcription factor,NKX2.5)基因rs3729753、rs2277923和亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylene Tetrahydrofolate Reductase,MTHFR)基因rs1801131、rs1801133單核苷酸多態(tài)性(Single neucleotide polymorphism,SNP)與成人心血管疾病和小兒先天性心臟病的遺傳易感性以及基因間的關聯(lián)性;MTHFR相關血清學標志物同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)對心血管疾病的臨床診斷價值及與MTHFR基因的相關性。方法:運用循證醫(yī)學中系統(tǒng)評價定性原理和Meta分析定量方法對MTHFR基因C677T(rs1801133)多態(tài)性與心血管疾病的相關性進行分析;采用病例-對照研究收集標本,正常對照組105例和成人心血管疾病108例,正常對照組53例和小兒先心病49例;收集研究對象的一般臨床資料并檢測血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平;運用聚合酶鏈反應(Polymerase chain reaction,PCR)對NKX2.5基因rs3729753、rs2277923和MTHFR基因rs1801131、rs1801133的多態(tài)性位點進行序列擴增,一代測序技術檢測各位點的基因分型分布;采用卡方檢驗對四個多態(tài)性位點與心血管疾病的風險進行關聯(lián)分析,和各位點的基因型組合分析,采用單因素方差分析rs1801131、rs1801133位點各基因型與血清Hcy水平的相關性;Logistic回歸分析心血管疾病的危險因子;繪制ROC曲線評價Hcy與各種危險因子對診斷心臟病的臨床價值。結(jié)果:循證醫(yī)學Meta分析結(jié)果顯示在以下5個遺傳模型中合并分析時,均存在MTHFR C677T基因多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病的顯著相關性:等位基因模型(T vs C)[OR=1.39,95%CI(1.17,1.65),P=0.0002];純合子模型(TT vs CC)[OR=1.57,95%CI(1.16,2.12),P=0.003];雜合子模型(TC vs CC)[OR=1.69,95%CI(1.26,2.27),P=0.0004];顯性遺傳模型(TT+TC vs CC)[OR=1.53,95%CI(1.21,1.94),P=0.0005];隱性遺傳模型(TT vs TC+CC)[OR=1.37,95%CI(1.08,1.73),P=0.01]。亞組分析時,在以下亞組中顯示出更高的發(fā)病風險:冠心病組,隱性遺傳模型[OR=1.38,95%CI(1.17,1.62),P=0.0001];心肌梗死組,等位基因模型[OR=1.71,95%CI(1.37,2.13),P0.00001];年齡50歲組,純合子模型[OR=2.23,95%CI(1.58,3.17),P0.00001]。正常對照組與心血管疾病組在甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白(a)[lipoprotein alpha,LP(a)]、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平上有統(tǒng)計學差異(P0.05);在正常對照組和疾病組的基因型分布頻率中,經(jīng)非條件Logstic回歸分析,rs1801131、rs1801133、rs2277923兩組間有統(tǒng)計學意義(P0.05),rs3729753兩組間無統(tǒng)計學意義(P0.05);各位點在不同疾病間(冠心病、原發(fā)性高血壓、先心病、冠心病合并原高)并未發(fā)現(xiàn)差異rs1801131(χ2=5.799,P=0.122)、rs1801133(χ2=4.221,P=0.239)、rs2277923(χ2=1.154,P=0.562);單因素方差分析顯示在rs1801133位點基因型CC、CT、TT中Hcy血清水平為(F=17.231,P=0.000)差異有統(tǒng)計學意義,在rs1801131位點基因型AA、AC、CC中Hcy血清水平為(F=6.900,P=0.001)差異有統(tǒng)計學意義,并且從野生純合子到突變雜合子、突變純合子逐漸升高;對14個心血管疾病可能的危險因素進行Logistic回歸分析,關聯(lián)程度用OR值及95%CI表示,篩出9個相關因素:TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP(a)、Hcy、rs1801131、rs1801133、rs2277923;經(jīng)線性相關性分析,用Pearson相關系數(shù)(r)來描述相關性,Hcy與HDL呈負相關(r=-0.217,P=0.005)、Hcy與LP(a)呈正相關(r=0.192,P=0.015);ROC受試者工作曲線中Hcy的曲線下面積最大為0.950,它對疾病的診斷價值最大。結(jié)論:循證醫(yī)學結(jié)果顯示MTHFR C677T基因多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病具有顯著相關性,突變等位基因T顯著增加了心血管疾病的風險。MTHFR基因rs1801131位點C等位基因(AC、CC基因型)、rs1801133位點T等位基因(CT、TT基因型)、NKX2.5基因rs2277923位點A等位基因(GA、AA基因型)與心血管疾病風險相關,它們既可作為疾病的風險因子預測疾病、也可評估疾病的嚴重程度及進程。MTHFR基因rs1801131位點AC、CC基因型及rs1801133位點CT、TT基因型與高Hcy血清水平相關,Hcy可作為有效輔助因子診斷心血管疾病。rs1801131、rs1801133、rs2277923基因組合型突變比單個基因突變更容易致病,對疾病的發(fā)生具有聯(lián)合作用。
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【學位授予單位】：貴州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R54;R440

【參考文獻】

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本文編號：2409801