【摘要】：研究背景:pik3ca基因是乳腺癌中比較常見(jiàn)的突變基因,突變后的pik3ca基因會(huì)引起PI3K/AKT/mTOR通路的激活,隨后導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的快速增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。pik3cp基因突變可能與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)。本論文研究pik3ca基因的突變與云南地區(qū)乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系,將為云南地區(qū)乳腺癌患者的個(gè)性化治療方法提供理論依據(jù)。研究目的:揭示pik3cp基因的突變與乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)性。研究方法:應(yīng)用DNA測(cè)序的方法檢測(cè)云南地區(qū)乳腺癌患者pik3ca基因突變,應(yīng)用免疫組化實(shí)驗(yàn)和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)探究pik3ca相關(guān)的信號(hào)通路蛋白表達(dá)水平。綜合文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析pik3ca基因突變與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性。研究結(jié)果:①meta分析結(jié)果表明pik3ca基因突變與曲妥珠單抗靶向治療Her2擴(kuò)增型乳腺癌患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期PFS(HR=1.52,95%CI:1.04-2.21,p=0.029)相關(guān)。pik3ca基因突變與曲妥珠單抗靶向治療Her2擴(kuò)增型乳腺癌患者的總生存期OS(HR=1.31,95%CI:0.63-2.72,p=0.470)無(wú)顯著相關(guān)性。同時(shí),pik3ca基因的突變與曲妥珠單抗靶向治療Her2擴(kuò)增型乳腺癌患者客觀緩解率OR(OR=0.67,95%CI:0.32-1.40,p=0.292)無(wú)顯著相關(guān)性。通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)里的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,其結(jié)果表明pik3ca基因的突變與乳腺癌患者的生存期沒(méi)有相關(guān)性(p0.05),pik3ca基因的表達(dá)情況與乳腺癌患者的生存率也沒(méi)有相關(guān)性(p=0.360330.05);②本研究所收集的乳腺癌患者以Her2擴(kuò)增型為主,占46%,其余LuminalA型、Luminal B型和Basal-like型比例分別為6%、8%和40%;③乳腺癌患者pik3ca 9號(hào)外顯子的突變率為8%,其中E545K突變率為6%,S553fs*7突變率為4%。pik3ca基因9號(hào)外顯子的突變與乳腺癌分子分型(p=0.946),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p=0.142)以及PI3K(p110a)表達(dá)情況(p=0.416)沒(méi)有顯著相關(guān)性,但與乳腺癌的惡性情況存在顯著相關(guān)性(p=0.0050.05);④PI3K(p110a)、PR、ER、Her2、Ki67、P53、Bcl2、MMP9 蛋白的表達(dá)情況與乳腺癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及乳腺癌惡性程度無(wú)顯著相關(guān)性(p值均大于0.05);⑤本論文中用到的五種乳腺癌細(xì)胞除了 MDA-MB-231細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR通路沒(méi)有激活外,其余四種細(xì)胞的PI3K/AKT/mTOR通路均存在一定水平的激活,其中Her2擴(kuò)增型的SK-BR-3細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR通路激活狀況最顯著。五種乳腺癌細(xì)胞mTOR下游信號(hào)p-P70S6、p-4EBP1(T37/46)和 p-4EBP1(ser65)激活狀態(tài)不一樣,其中以 MCF-7 的 p-P70S6的表達(dá)量最顯著,T47D細(xì)胞的p-4EBP1(T37/46)和p-4EBP1(ser65)的表達(dá)量最顯著。另外,五種乳腺癌細(xì)胞的MEK/ERK通路均存在一定程度的激活,其中MDA-MB-231、MDA-MB-468和SK-BR-3細(xì)胞的MEK/ERK通路的激活程度明顯高于其余三種細(xì)胞。結(jié)論:雖然TGCA數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)顯示pik3ca的突變情況以及pik3a的表達(dá)量分別與乳腺癌患者的預(yù)后生存期沒(méi)有顯著相關(guān)性,但是meta分析結(jié)果表明pik3ca基因的突變提示了曲妥珠單抗靶向治療的Her2擴(kuò)增型乳腺癌患者較差的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。因此pik3ca基因突變與乳腺癌預(yù)后存在一定相關(guān)性,但仍然有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗(yàn)證與探究。本研究中所收集的乳腺癌樣本以Her2擴(kuò)增型為主,抑癌基因p53、pten陽(yáng)性表達(dá)率低,細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)MMP9蛋白以及激活細(xì)胞增殖通路的PI3K(p110a)蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率較高。乳腺癌樣本中存在pik3ca基因9號(hào)外顯子的E545K和s553fs*7突變。pik3ca基因9號(hào)外顯子的突變與乳腺癌分子分型,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及PI3K(p110a)蛋白的表達(dá)量之間無(wú)顯著相關(guān)性,但是與乳腺癌的惡性情況有顯著相關(guān)性。MCF-7,T47D,MDA-MB-468,SK-BR-3細(xì)胞均出現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR通路的激活。另外Basal-like型MDA-MB-231 和MDA-MB-468細(xì)胞以及Her2擴(kuò)增型的SK-BR-3細(xì)胞較其他類(lèi)型細(xì)胞均出現(xiàn)MEK/ERK通路的激活提示調(diào)控MEK/ERK通路的激活狀態(tài)可作為控制Basal-like型細(xì)胞以及Her2擴(kuò)增型細(xì)胞增殖的關(guān)鍵。
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【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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1 姚青,駱軍容,陳江浩,張聚良,袁時(shí)芳,凌瑞,王嶺;MAPK信號(hào)通路相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在人乳腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)及活化水平[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2004年03期

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本文編號(hào)：2377857