發(fā)布時(shí)間：2018-11-18 20:27

【摘要】：近年來(lái),乳腺癌已經(jīng)成為威脅女性健康和生命的一大殺手,并且我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率以每年3%的比例持續(xù)增加。目前乳腺癌的治療主要包括手術(shù)治療、放療和化療等�；虺聊鳛橐环N新興的技術(shù),近年來(lái)得到快速的發(fā)展,它能特異性地抑制基因的表達(dá)和功能,是臨床醫(yī)學(xué)上非常有前景的治療手段。乳腺癌是一種與多種基因有關(guān)的癌癥,因此僅沉默一種腫瘤相關(guān)的基因?qū)τ谌橄侔┑闹委熓怯邢薜�。另�?乳腺癌不僅僅是乳腺疾病,進(jìn)一步發(fā)展可以波及到全身而成為一種全身性疾病,化療是乳腺癌全身性治療的常用方法,但干擾化療效果的因素有很多,其中乳腺癌的多藥耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。因此,發(fā)展多種基因同時(shí)沉默的治療方式,降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性,對(duì)于增強(qiáng)乳腺癌的治療效果都具有重要意義。傳統(tǒng)基因和藥物的輸送存在攝取量低、可控釋放性差、分布不合理等問(wèn)題,而納米載體可以增加生物膜的透過(guò)性、調(diào)節(jié)釋放速度、防止其在到達(dá)靶點(diǎn)前被降解,因此對(duì)于納米載體用于基因和藥物輸送的研究引起了人們廣泛的關(guān)注。羥基氧化鈷和氧化石墨烯作為片狀納米材料,其具有易功能化修飾、生物相容性好、比表面積大的優(yōu)點(diǎn),所以可作為理想的納米載體用于基因和藥物的輸送�；诖�,本論文設(shè)計(jì)合成了一系列納米復(fù)合物用于乳腺癌的治療,主要包括以下幾個(gè)體系的研究:1.設(shè)計(jì)發(fā)展了一種基于脫氧核酸酶(DNAzyme)的納米復(fù)合物,能夠在活細(xì)胞和活體中同時(shí)沉默三種與乳腺癌相關(guān)的基因。納米復(fù)合物由氨基化的羥基氧化鈷納米片(COHN)及三種不同的DNAzyme組成。當(dāng)納米復(fù)合物與癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的谷胱甘肽(GSH)接觸時(shí),COHN被還原成Co2+,它可以催化10-23 DNAzyme切斷相應(yīng)的mRNA,達(dá)到基因沉默的目的。實(shí)驗(yàn)表明,本文合成的納米復(fù)合物展現(xiàn)出優(yōu)越的核酸穩(wěn)定性、低毒性、高選擇性和良好的生物相容性。更重要的是,三種DNAzyme的協(xié)同作用顯著的提高了基因沉默的效率,有效抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,同時(shí)也抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。這種方法為設(shè)計(jì)利用多種基因同時(shí)沉默來(lái)進(jìn)行癌癥治療提供了新的思路。2.設(shè)計(jì)合成了一種基于氧化石墨烯(GO) /分子信標(biāo)(MB)的納米載藥系統(tǒng)。該納米載藥系統(tǒng)是在GO上吸附莖部嵌有阿霉素分子的MDR1 MB和ETS1 MB;同時(shí)為了提高載藥量,在GO上吸附了單獨(dú)的阿霉素分子。MDR1可編碼運(yùn)輸阿霉素的P糖蛋白,ETS1是MDR1的上游基因,二者間存在正調(diào)控作用,因此同時(shí)沉默這兩種基因可以更加有效的抑制P糖蛋白的表達(dá),減少細(xì)胞內(nèi)阿霉素的外排,使阿霉素的含量明顯增加,從而增強(qiáng)了化療效果。這種納米載藥系統(tǒng)具有良好的特異性、核酸穩(wěn)定性以及優(yōu)越的生物相容性。最重要的是,它可以通過(guò)有效抑制阿霉素的外排來(lái)解決乳腺癌對(duì)阿霉素的抗藥性問(wèn)題。相比于傳統(tǒng)的化療方法,利用基因治療和化療進(jìn)行協(xié)同治療的方法可以大大提高對(duì)抗藥性乳腺癌的治療效果。
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【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳萬(wàn)青;張思維;鄭榮壽;曾紅梅;鄒小農(nóng);趙平;吳良有;李光琳;赫捷;;中國(guó)2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J];中國(guó)腫瘤;2013年01期

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本文編號(hào)：2341123