【摘要】：近年來,乳腺癌已經(jīng)成為威脅女性健康和生命的一大殺手,并且我國乳腺癌的發(fā)病率以每年3%的比例持續(xù)增加。目前乳腺癌的治療主要包括手術(shù)治療、放療和化療等。基因沉默作為一種新興的技術(shù),近年來得到快速的發(fā)展,它能特異性地抑制基因的表達(dá)和功能,是臨床醫(yī)學(xué)上非常有前景的治療手段。乳腺癌是一種與多種基因有關(guān)的癌癥,因此僅沉默一種腫瘤相關(guān)的基因?qū)τ谌橄侔┑闹委熓怯邢薜�。另�?乳腺癌不僅僅是乳腺疾病,進(jìn)一步發(fā)展可以波及到全身而成為一種全身性疾病,化療是乳腺癌全身性治療的常用方法,但干擾化療效果的因素有很多,其中乳腺癌的多藥耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。因此,發(fā)展多種基因同時沉默的治療方式,降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性,對于增強(qiáng)乳腺癌的治療效果都具有重要意義。傳統(tǒng)基因和藥物的輸送存在攝取量低、可控釋放性差、分布不合理等問題,而納米載體可以增加生物膜的透過性、調(diào)節(jié)釋放速度、防止其在到達(dá)靶點前被降解,因此對于納米載體用于基因和藥物輸送的研究引起了人們廣泛的關(guān)注。羥基氧化鈷和氧化石墨烯作為片狀納米材料,其具有易功能化修飾、生物相容性好、比表面積大的優(yōu)點,所以可作為理想的納米載體用于基因和藥物的輸送�；诖�,本論文設(shè)計合成了一系列納米復(fù)合物用于乳腺癌的治療,主要包括以下幾個體系的研究:1.設(shè)計發(fā)展了一種基于脫氧核酸酶(DNAzyme)的納米復(fù)合物,能夠在活細(xì)胞和活體中同時沉默三種與乳腺癌相關(guān)的基因。納米復(fù)合物由氨基化的羥基氧化鈷納米片(COHN)及三種不同的DNAzyme組成。當(dāng)納米復(fù)合物與癌細(xì)胞中過表達(dá)的谷胱甘肽(GSH)接觸時,COHN被還原成Co2+,它可以催化10-23 DNAzyme切斷相應(yīng)的mRNA,達(dá)到基因沉默的目的。實驗表明,本文合成的納米復(fù)合物展現(xiàn)出優(yōu)越的核酸穩(wěn)定性、低毒性、高選擇性和良好的生物相容性。更重要的是,三種DNAzyme的協(xié)同作用顯著的提高了基因沉默的效率,有效抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,同時也抑制了腫瘤的生長。這種方法為設(shè)計利用多種基因同時沉默來進(jìn)行癌癥治療提供了新的思路。2.設(shè)計合成了一種基于氧化石墨烯(GO) /分子信標(biāo)(MB)的納米載藥系統(tǒng)。該納米載藥系統(tǒng)是在GO上吸附莖部嵌有阿霉素分子的MDR1 MB和ETS1 MB;同時為了提高載藥量,在GO上吸附了單獨(dú)的阿霉素分子。MDR1可編碼運(yùn)輸阿霉素的P糖蛋白,ETS1是MDR1的上游基因,二者間存在正調(diào)控作用,因此同時沉默這兩種基因可以更加有效的抑制P糖蛋白的表達(dá),減少細(xì)胞內(nèi)阿霉素的外排,使阿霉素的含量明顯增加,從而增強(qiáng)了化療效果。這種納米載藥系統(tǒng)具有良好的特異性、核酸穩(wěn)定性以及優(yōu)越的生物相容性。最重要的是,它可以通過有效抑制阿霉素的外排來解決乳腺癌對阿霉素的抗藥性問題。相比于傳統(tǒng)的化療方法,利用基因治療和化療進(jìn)行協(xié)同治療的方法可以大大提高對抗藥性乳腺癌的治療效果。
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【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳萬青;張思維;鄭榮壽;曾紅梅;鄒小農(nóng);趙平;吳良有;李光琳;赫捷;;中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J];中國腫瘤;2013年01期

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本文編號：2341123