【摘要】：背景:氟伐他汀(Fluvastatin,FV)是臨床上廣泛使用的調(diào)血脂藥物,經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(organic anion transport polypeptide 1B1,OATP1B1)轉(zhuǎn)運(yùn)入肝后發(fā)揮作用。OATP1B1基因多態(tài)性直接影響他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)過程,那么該基因多態(tài)性是否影響FV的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而改變其降血脂療效,確實(shí)值得探索。目前,我國臨床常以他汀類藥物聯(lián)合丹參制劑治療高脂血癥,并取得了很好的療效,雖然兩藥合用的藥效學(xué)機(jī)制已有報(bào)道,但其涉及的藥物相互作用及其藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制尚不清楚。因此有必要基于OATP1B1基因多態(tài)性研究FV轉(zhuǎn)運(yùn)差異及合用丹參中相關(guān)組分對FV轉(zhuǎn)運(yùn)的影響與作用機(jī)制,為FV的個(gè)體化用藥治療及合用丹參制劑的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目的:基于OATP1B1基因多態(tài)性研究氟伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)差異及丹參中相關(guān)組分對FV轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,探明其可能的提高降脂療效和降低藥物不良反應(yīng)的作用機(jī)制,為臨床個(gè)體化治療提供科學(xué)依據(jù)。方法:1.考察攝取時(shí)間、藥物濃度對FV在OATP1B1*1a、OATP1B1*5與OATP1B1*15細(xì)胞中攝取轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,確定FV最佳攝取時(shí)間和底物濃度,比較三種基因型OATP1B1細(xì)胞中FV動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Km、Vmax和CLint值),分析OATP1B1*5和*15突變對FV轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。2.系列濃度的丹參中相關(guān)組分誘導(dǎo)不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞48h后,分別考察FV攝取量的變化,篩選3種可顯著影響FV在不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中攝取的丹參組分。3.設(shè)置陽性對照10μM利福平,系列濃度熊果酸、隱丹參酮和二氫丹參酮I誘導(dǎo)野生型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞48h,使用RT-qPCR、Western-blotting等技術(shù)手段檢測SLCO1B1 mRNA及OATP1B1蛋白表達(dá)水平,分析此3種組分影響FV轉(zhuǎn)運(yùn)的作用機(jī)制。結(jié)果:1.FV在OATP1B1*1a、*5及*15-HEK293T細(xì)胞模型中其動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km(μM)與Vmax(pmol/mg protein·min-1)分別為17.59±2.33,8.57±0.42;12.52±1.43(P0.5),4.42±0.21(P0.5)及18.49±2.06,9.13±0.61;其CLint分別為0.49,0.36(P0.5)及0.50。2.系列濃度利福平、熊果酸、隱丹參酮和二氫丹參酮誘導(dǎo)不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞48h后,其對不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV的攝取均有不同程度的促進(jìn)作用,且氟伐他汀的攝取速率隨著藥物濃度的升高呈遞增趨勢。丹參酮I高濃度時(shí)可抑制不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV的攝取。丹參素、原兒茶酸、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參酮IIA對不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV的轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯作用。3.系列濃度熊果酸、隱丹參酮和二氫丹參酮I作用于野生型OATP1B1細(xì)胞48h后均可誘導(dǎo)SLCO1B1 mRNA和OATP1B1蛋白的表達(dá),并隨著藥物濃度的升高而增強(qiáng)。熊果酸的誘導(dǎo)作用最強(qiáng),隱丹參酮次之,二氫丹參酮I誘導(dǎo)作用弱于10μM利福平。結(jié)論:1.與OATP1B1*1a-HEK293T(野生型)相比,OATP1B1*5-HEK293T對FV的轉(zhuǎn)運(yùn)活性略低,OATP1B1*15-HEK293T對FV的轉(zhuǎn)運(yùn)活性無明顯差異。2.熊果酸、隱丹參酮和二氫丹參酮I對不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV的攝取均有不同程度的促進(jìn)作用,丹參酮I高濃度時(shí)對不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV的攝取有不同程度的抑制作用。其他組分對不同基因型OATP1B1-HEK293T細(xì)胞中FV轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯作用。3.熊果酸、隱丹參酮和二氫丹參酮I可上調(diào)SLCO1B1 mRNA和OATP1B1蛋白,提高其轉(zhuǎn)運(yùn)功能,進(jìn)而增加氟伐他汀的攝取,降低其血藥濃度,提高降脂療效。
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【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2280172