【摘要】：這一博士學(xué)位課題由兩部分研究工作構(gòu)成。第—部分高中低危中央型肝細(xì)胞肝癌臨床病理特征及預(yù)后研究目的：中央型肝細(xì)胞肝癌(centrally located hepatocellular carcinoma, cHCC)患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)研究資料目前仍較少,本論文研究中央型肝細(xì)胞肝癌患者術(shù)前術(shù)后相關(guān)臨床及病理資料,找尋預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因子。方法：應(yīng)用病例對(duì)照研究的方法,回顧性分析自2006年10月至2013年1月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院173例接受手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者的臨床病理資料,按術(shù)后無(wú)病生存期(DFS)的長(zhǎng)短分三組,高危組(DFS≤1年)、中危組(1DFS≤3年)、低危組(3年)。術(shù)前對(duì)CT圖像進(jìn)行三維重建,并模擬切除,術(shù)中參照重建結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)肝切除。術(shù)后比較三組患者的臨床病理特征,采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存曲線比較并進(jìn)行單因素分析,Cox回歸進(jìn)行多因素分析中央型肝癌患者預(yù)后相關(guān)因素。結(jié)果：173例患者中,74例歸為高危組,67例中危組,32例低危組。三組患者的中位生存期分別為13.5,24.0及45.5月(P= 0.000/0.000)。Log-rank檢驗(yàn)單因素分析共確定9枚肝癌預(yù)后影響因子。其中,肝被膜浸潤(rùn)(P=0.022)、腫瘤臨近大血管(1cm)(P=0.000)、腫瘤直徑大于50mm(P=0.012)、脈管瘤栓(P=0.000)、腫瘤侵襲性生長(zhǎng)(P=0.000)、術(shù)前TACE治療(P=0.028)是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。男性性別(P=0.013)、甲胎蛋白200ng/ml (P=0.005)、腫瘤直徑大于50mm(P=0.013)、腫瘤臨近大血管(lcm)(P=0.000)、較高分化級(jí)別(P=0.003)、術(shù)前TACE治療(P=0.010)、腫瘤侵襲性生長(zhǎng)(P=0.001)是影響患者術(shù)后總體生存的危險(xiǎn)因素。68.0%的高危組患者預(yù)后影響因子數(shù)目≥4,73.1%的中危組患者影響因子數(shù)目≥2,≤4。78.1%的低危組患者影響因子數(shù)目≤3。Cox多因素分析結(jié)果顯示,腫瘤臨近大血管(1cm)及侵襲性生長(zhǎng)為影響中央型肝癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素。其在高危組患者中的比例為40.5%,在中危組為13.4%,低危組為3.1%(P=0.001)。高危組患者與其它兩組患者相比,腫瘤臨近下腔靜脈(1cm)的幾率也明顯升高(21.6 vs.11.9 and 3.1%, P=0.023)。結(jié)論：高危組患者較之中危及低危組具有較多的預(yù)后危險(xiǎn)因子。這些危險(xiǎn)因子組合起來(lái)可以較好地進(jìn)行中央型肝細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后評(píng)估及危險(xiǎn)系數(shù)分級(jí),進(jìn)而可以有針對(duì)性地對(duì)高危組患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療。第二部分高危型中央型肝細(xì)胞癌基因表達(dá)譜差異研究目的：肝細(xì)胞癌在不同個(gè)體中臨床表現(xiàn)和預(yù)后特點(diǎn)差異較大。本研究通過(guò)分析比較不同DFS的患者肝癌組織mRNA表達(dá)譜差異,結(jié)合臨床病理資料,發(fā)現(xiàn)一組可能具有中央型肝癌預(yù)后判斷價(jià)值的分子標(biāo)志。方法：回顧性篩選高危組8例,中危組10例,低危組15例患者,對(duì)其肝癌組織的mRNA表達(dá)譜,采用安捷倫4×44k基因芯片平臺(tái)進(jìn)行分析,檢測(cè)獲得差異表達(dá)基因。通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR (Real Time Quantiative PCR)和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)方法驗(yàn)證部分差異表達(dá)基因及其蛋白產(chǎn)物。結(jié)果：通過(guò)表達(dá)譜芯片分析,在33例肝癌組織中發(fā)現(xiàn)438個(gè)差異表達(dá)基因。聚類分析顯示,肝癌組織高表達(dá)基因236個(gè),主要參與細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞免疫等過(guò)程,低表達(dá)基因202個(gè),主要參與細(xì)胞代謝等過(guò)程。高危組與低危組之間差異基因的表達(dá)水平具有明顯差異(P0.05)。Real time PCR驗(yàn)證了其中6個(gè)基因：IFNGR1 (interferon gamma receptor 1,干擾素γ受體1)、LAMB3 (laminin β3,層連蛋白β3、MFSD2A (major facilitator superfamily domain containing 2A,促進(jìn)調(diào)解蛋白超家族2A)、RASD1 (dexamethasone-induced RAS related protein 1,類固醇誘導(dǎo)的RAS相關(guān)蛋白1)、STARD5(StAR-related lipid transfer domain containing 5, StAR關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5)和TRIM35 (tripartite motif containing protein 35,三結(jié)構(gòu)域蛋白35)。在93例肝癌腫瘤組織中進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),上述6個(gè)基因的表達(dá)水平可以分為兩大組：6個(gè)基因整體水平高表達(dá)組(High, n=59)和低表達(dá)組(Low, n=34)。生存分析顯示兩組患者無(wú)病生存時(shí)間有顯著差別(P=0.024),且高表達(dá)組患者預(yù)后差。109例肝癌患者的ELISA結(jié)果顯示,肝癌患者血漿濃度顯著高于健康人(P0.001)。肝癌患者血漿MFSD2A濃度與其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),高M(jìn)FSD2A濃度(≥16.382 ng/ml)患者無(wú)病生存時(shí)間明顯短于低MFSD2A濃度(16.382ng/ml)患者(P=0.037)。結(jié)論：比較高危組,中危組和低危組中央型肝癌組織mRNA表達(dá)譜差異,發(fā)現(xiàn)了一組與肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)的差異基因與蛋白表達(dá)產(chǎn)物,為肝癌的分子機(jī)理研究及預(yù)后模型的建立提供了理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：2270631