【摘要】：鋅指蛋白ZBTB20,又被稱為樹突狀細(xì)胞來源的POZ鋅指蛋白(Dendritic cell-derived POZ zinc finger,DPZF),是BTB鋅指蛋白家族成員之一,作為一種轉(zhuǎn)錄因子,對于機(jī)體生長發(fā)育有重要影響。ZBTB20在機(jī)體的胰島、肝臟、海馬、心臟等多種組織器官中均有高表達(dá),它不僅調(diào)控胰島?細(xì)胞的功能,指導(dǎo)肝臟中甲胎蛋白的表達(dá),而且對痛覺感受有重要調(diào)節(jié)作用。ZBTB20全身性基因敲除(ZBTB20-/-)小鼠不僅表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、未成年高發(fā)性死亡,而且具有海馬發(fā)育障礙、心臟發(fā)育障礙、糖脂代謝異常以及造血功能障礙等重要表型。在人群中ZBTB20基因的突變,會引起Primrose綜合癥,表現(xiàn)為骨骼發(fā)育異常、智力障礙、特殊面容等多系統(tǒng)的臨床癥狀。然而,有關(guān)ZBTB20生理功能的了解仍很初步,各個組織器官中ZBTB20的作用還沒有完全闡明,關(guān)于間充質(zhì)細(xì)胞中ZBTB20的功能還未見報道。間充質(zhì)干細(xì)胞,屬于胚胎中胚層的一類多能干細(xì)胞,因能分化為間質(zhì)組織而得名,在特定的體內(nèi)外環(huán)境下,能夠誘導(dǎo)分化成為軟骨、骨、脂肪、韌帶、肌肉、肌腱、神經(jīng)、內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞。ZBTB20在間充質(zhì)中的表達(dá),預(yù)示其強(qiáng)大的調(diào)控分化發(fā)育的作用。目的:研究間充質(zhì)細(xì)胞中ZBTB20對機(jī)體的調(diào)控作用,完善ZBTB20的生理功能。方法:本課題通過觀察章衛(wèi)平教授實(shí)驗(yàn)室建立的ZBTB20全身性基因敲除(ZBTB20-/-)小鼠模型,研究了ZBTB20對小鼠生長發(fā)育的影響,并利用基因打靶技術(shù)首次建立了間充質(zhì)細(xì)胞條件特異性敲除小鼠模型(ZBTB20F/F/Prrx1-Cre,MC-ZB20KO),這為我們研究間充質(zhì)細(xì)胞中ZBTB20的功能提供便利條件。ZBTB20在機(jī)體的表達(dá)一般出現(xiàn)在胚胎13.5-14.5天,而Prrx1-Cre工具鼠的Cre酶在胚胎第9.5天(E9.5)開始表達(dá),為建立間充質(zhì)細(xì)胞條件特異性敲除小鼠模型提供可能。Prrx1-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠的出現(xiàn),為研究四肢相關(guān)發(fā)育過程中基因的調(diào)控提供有效手段,而四肢胚芽歷來是研究脊椎動物生長發(fā)育的重要模型。結(jié)果:通過對該模型進(jìn)行初步的表型研究,我們發(fā)現(xiàn),MC-ZB20KO小鼠的存活率正常,其生長發(fā)育在一定時期內(nèi)相對正常:4月齡以內(nèi)小鼠體重、身體長度、脂肪含量、生產(chǎn)率、毛發(fā)發(fā)育、骨骼發(fā)育、垂體發(fā)育與對照組相比無明顯差異,而血糖代謝有著明顯差異。6月齡以后的小鼠,骨骼發(fā)育異常現(xiàn)象隨年齡增長逐漸明顯,四肢的掌、趾關(guān)節(jié)增長、骨關(guān)節(jié)增大硬化、脊柱彎曲,行動困難,MC-ZB20KO雌雄小鼠的生殖能力明顯下降。結(jié)論:我們的研究表明間充質(zhì)細(xì)胞中ZBTB20對小鼠的生長發(fā)育有一定程度的調(diào)節(jié)作用,主要表現(xiàn)在對四肢骨骼發(fā)育的調(diào)節(jié)作用;另外,間充質(zhì)細(xì)胞中ZBTB20利于維持機(jī)體血糖平衡。
[Abstract]:Zinc finger protein (ZBTB20,), also known as POZ zinc finger protein (Dendritic cell-derived POZ zinc finger,DPZF) derived from dendritic cells, is a member of BTB zinc finger protein family. As a transcription factor, ZBTB20 plays an important role in the growth and development of human body. Heart and other tissues and organs have high expression, it not only regulate islets? The function of cells, the expression of alpha-fetoprotein in liver, and the important regulation of pain perception. ZBTB20 knockout (ZBTB20-/-) mice not only showed growth retardation, juvenile high incidence of death, but also had hippocampal dysplasia. Cardiac dysplasia, abnormal glucose and lipid metabolism, and hematopoietic dysfunction are important phenotypes. Mutations in the ZBTB20 gene can cause Primrose syndrome in the population, showing multiple systemic clinical symptoms such as abnormal bone development, mental retardation, special facial features, and so on. However, the understanding of physiological function of ZBTB20 is still preliminary, the role of ZBTB20 in various tissues and organs has not been fully clarified, and the function of ZBTB20 in mesenchymal cells has not been reported. Mesenchymal stem cells, a class of pluripotent stem cells belonging to the embryonic mesoderm, derived from their ability to differentiate into mesenchymal tissue, and can be induced to differentiate into cartilage, fat, ligaments, muscles, tendons, nerves in a specific body and outside environment. The expression of ZBTB20 in mesenchymal cells, such as endothelial cells, indicates that ZBTB20 plays a strong role in regulating differentiation and development. Aim: to study the regulation of ZBTB20 in mesenchymal cells and improve the physiological function of ZBTB20. Methods: the effect of ZBTB20 on the growth and development of ZBTB20 systemic gene knockout (ZBTB20-/-) mice was studied by observing the model established by Professor Zhang Weiping's laboratory. The conditional specific knockout mouse model (ZBTB20F/F/Prrx1-Cre,MC-ZB20KO) of mesenchymal cells was established by gene targeting technique for the first time, which provided a convenient condition for the study of the function of ZBTB20 in mesenchymal cells. ZBTB20 expression generally appeared in the embryo 13.5-14.5 days. The expression of Cre in Prrx1-Cre mice began on day 9.5 (E9.5) of embryo, which provided an effective means for the establishment of conditioned knockout mouse model of mesenchymal cells, and the emergence of Prrx1-Cre transgenic mice, which provided an effective means to study the regulation of genes in the process of limb related development. Limb germ has always been an important model to study the growth and development of vertebrates. Results: we found that the survival rate of MC-ZB20KO mice was normal, and the growth and development of MC-ZB20KO mice were relatively normal within 4 months of age, including body weight, body length, fat content, productivity and hair development. There was no significant difference in bone development and pituitary development between the control group and the control group. However, there was a significant difference in blood glucose metabolism in mice over the age of 6 months. The abnormal development of bone and the metacarpal and phalangeal joints of the limbs increased gradually with the increase of age. The reproductive ability of male and female MC-ZB20KO mice decreased significantly. Conclusion: our study shows that ZBTB20 in mesenchymal cells can regulate the growth and development of mice to a certain extent, mainly in the regulation of bone development in limbs, in addition, ZBTB20 in mesenchymal cells is beneficial to maintain the balance of blood glucose.
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R363

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本文編號：2245439