本文選題：新生兒遺傳代謝病篩查 + 串聯(lián)質(zhì)譜�。� 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行新生兒遺傳代謝病篩查模式建立目的：新生兒疾病篩查是公認(rèn)的最有價(jià)值的出生缺陷預(yù)防的第三級(jí)預(yù)防措施之一,目前我國(guó)新生兒遺傳代謝病普遍篩查的病種僅有2-4種,而能夠致殘的遺傳代謝病病種日益增多至千余種,在目前的體系中通過(guò)利用國(guó)際最先進(jìn)的串聯(lián)質(zhì)潛技術(shù),建立多種氨基酸脂肪酸及有機(jī)酸代謝病的篩查方法、截?cái)嘀?擴(kuò)大篩查病種至數(shù)十種,并明確診斷流程,探索這些疾病的治療方法,通過(guò)流行病學(xué)研究與基因分析,研究本地區(qū)遺傳代謝病的發(fā)病情況、發(fā)病特點(diǎn)及干預(yù)方式。完善篩查網(wǎng)絡(luò)建立信息化管理,從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析該項(xiàng)工作的深刻意義。比較正常新生兒和高危新生兒中發(fā)病率是否存在差異,為篩查病種的增加和遺傳代謝病診治標(biāo)準(zhǔn)的建立提供臨床依據(jù)。方法：自2010年12月至2015年12月,濟(jì)南市新生兒疾病篩查中心按照知情同意原則對(duì)新生兒采集血樣進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查,篩查病種為37種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝病,計(jì)算單病種以及分類病種篩查陽(yáng)性率。同時(shí)間段收集臨床高危兒以及可疑遺傳代謝病患兒,通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)明確診斷,計(jì)算確診疾病發(fā)病情況,比較與新生兒篩查樣本疾病譜及發(fā)病情況。結(jié)果：應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái),篩查新生兒61702例,篩查陽(yáng)性1170例,篩查陽(yáng)性率1.8%,確診40例陽(yáng)性患兒。篩查確診總陽(yáng)性率1：1542(0.65%o),其中有機(jī)酸代謝病兩種共23例,氨基酸代謝病三種10例,脂肪酸代謝病三種7例。本中心承擔(dān)山東全省以及周邊省份串聯(lián)質(zhì)譜篩查可疑患兒的確診,故接診各地轉(zhuǎn)診初篩陽(yáng)性患兒較多,另外包括臨床高危兒的篩查,2010年12月至2015年12月共2948例,共診斷氨基酸有機(jī)酸脂肪酸等代謝病19種145例,陽(yáng)性率5%,新生兒篩查質(zhì)譜檢測(cè)出各種遺傳代謝病陽(yáng)性率1：1500,臨床高危兒中確診各種遺傳代謝病1：15。篩查新生兒確診最多病種為甲基丙二酸癥,高苯丙氨酸血癥,游離肉堿缺乏癥,3甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥；臨床高危兒確診最多病種為甲基丙二酸血癥,高苯丙氨酸血癥。結(jié)論：質(zhì)譜技術(shù)用于新生兒遺傳代謝病篩查能夠極大擴(kuò)展篩查病種,濟(jì)南地區(qū)此類遺傳代謝病發(fā)病率較高,有必要進(jìn)行新生兒期的普便篩查。通過(guò)臨床常見(jiàn)發(fā)病病種與篩查陽(yáng)性病種比較,確定本地域發(fā)病率最高及危害較大的病種為甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥。第二部分篩查疾病的基因分析目的：針對(duì)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查并確診的陽(yáng)性病例,建立基因診斷平臺(tái)。探索這些疾病的治療方法,通過(guò)流行病學(xué)研究與基因分析,研究本地區(qū)遺傳代謝病的發(fā)病情況、發(fā)病特點(diǎn)及干預(yù)方式。方法：經(jīng)過(guò)新生兒遺傳代謝病篩查診斷的陽(yáng)性患兒,通過(guò)DNA質(zhì)譜分析進(jìn)行基因檢測(cè),對(duì)臨床確診的先天性甲低,高苯丙氨酸血癥,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,以及串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查確診的37種遺傳代謝病患兒留取末梢血樣4滴,采用DNA試劑盒提取干燥血斑中的DNA,用Nanodrop分光亮度計(jì)定量。采用Sequenom公司Typer 4.0軟件設(shè)計(jì),待測(cè)突變位點(diǎn)的PCR擴(kuò)增引物及單堿基延伸引物,根據(jù)NCBI PubMed、OMIM和HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)所收錄文獻(xiàn)其公開(kāi)的基因突變信息納入標(biāo)準(zhǔn),篩選了常見(jiàn)11種氨基酸代謝異�；�451種突變以及常見(jiàn)23種有機(jī)酸代謝異常及脂肪酸氧化代謝異�；�491種突變。結(jié)果：檢測(cè)355例先天性甲低患兒,大部分無(wú)相關(guān)基因突變,僅一例發(fā)生PAX8基因突變c.155G/C, p.Arg52Pro,且父母雙方未攜帶該突變基因,證實(shí)為一代新發(fā)突變。高苯丙氨酸血癥基因檢測(cè)140例,其中132例檢測(cè)出基因突變位點(diǎn),并和臨床診斷相符,10例未檢出突變位點(diǎn),經(jīng)sanger一代測(cè)序后7例測(cè)出突變位點(diǎn),其中5個(gè)位點(diǎn)為未報(bào)道的新發(fā)突變；經(jīng)蛋白分析預(yù)測(cè)致病性可疑,可能致病。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒基因檢測(cè)70例,10例未測(cè)出突變位點(diǎn),5例查出單雜合一個(gè)突變位點(diǎn),1例患兒有三個(gè)突變位點(diǎn)但均來(lái)源于父方,這些患兒中其中6例經(jīng)隨訪后排除診斷,其余患兒仍在隨訪中。其余54例均測(cè)出來(lái)源于父方及母方的兩個(gè)突變位點(diǎn)；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,檢測(cè)35例患兒,6例患兒未測(cè)出突變位點(diǎn),其余均測(cè)出并做母親攜帶驗(yàn)證。有一例為未報(bào)道新發(fā)突變。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查確診145例陽(yáng)性患兒,均檢出突變位點(diǎn),基因檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果及常見(jiàn)突變位點(diǎn)。結(jié)論：遺傳代謝病基因檢測(cè)對(duì)疾病的診斷非常重要,并且必須做父母驗(yàn)證才能確保查出基因突變的致病性。本地域篩查病種具有常見(jiàn)突變位點(diǎn),遺傳代謝病的基因型與表型關(guān)系密切。
[Abstract]:The first part tandem mass spectrometry was used to establish the screening model of newborn ' s genetic metabolic diseases . free carnitine deficiency , 3 - methyl - 4 - yl - coenzyme A - carboxykinase deficiency ;
In this paper , we used DNA kit to study the genetic diagnosis of 37 patients with congenital hypothyroidism , and to establish a gene diagnosis platform for the diagnosis of congenital hypothyroidism , hyperphenylalaninemia , congenital adrenal cortical hyperplasia , glucose - 6 - phosphate dehydrogenase deficiency , and tandem mass spectrometry .
In the children with congenital adrenal hyperplasia , 70 cases were detected , 10 cases did not detect the mutation sites , 5 cases were heterozygous for one mutation site , 1 case had three mutation sites , but all originated from the parent . Among these , 6 of these children were excluded from the diagnosis after follow - up .
Conclusion : The gene detection of genetic metabolic diseases is very important for the diagnosis of diseases . It is concluded that the gene detection of genetic metabolic disease is very important for the diagnosis of diseases . It is concluded that the gene detection of genetic metabolic disease is very important for the diagnosis of diseases .
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R722.1

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本文編號(hào)：2066801