本文選題：假基因 + 膠質(zhì)瘤��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分腦膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的假基因分子標(biāo)記研究目的假基因被認(rèn)為是一個潛在的抑癌基因或癌基因,并在許多疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,但其在膠質(zhì)瘤中扮演的角色目前尚未被探明。我們的研究旨在尋找與膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的假基因標(biāo)記。方法選擇中國人腦膠質(zhì)瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(CGGA)中的183例樣本的全基因組表達譜芯片數(shù)據(jù),使用生物信息學(xué)的分析方法,分析并得到一組與腦膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān)的假基因。結(jié)果我們將CGGA數(shù)據(jù)庫作為試驗分析庫,將腦腫瘤分子數(shù)據(jù)庫(REpository for Molecular BRAin Neoplasia DaTa, REMBRANDT)作為驗證數(shù)據(jù)庫。我們發(fā)現(xiàn)了一組共6個具有膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測價值的假基因,以此為基礎(chǔ)我們建立了風(fēng)險值估算公式,其風(fēng)險值與膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān)(p0.001)。隨后,我們將這一發(fā)現(xiàn)在REMBRANDT數(shù)據(jù)庫中進行了驗證,并依據(jù)同樣的公式可以將樣本分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組,高風(fēng)險組預(yù)后明顯差于低風(fēng)險組(p0.001),且差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論我們發(fā)現(xiàn)的這一組6個假基因所組成的預(yù)后相關(guān)假基因標(biāo)記與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后密切相關(guān),盡管這一組6個假基因各自的功能尚未被發(fā)現(xiàn),我們的這一發(fā)現(xiàn)提示了假基因在膠質(zhì)瘤發(fā)病發(fā)展過程中潛在的作用,并提示假基因可能是潛在的膠質(zhì)瘤治療靶點。第二部分假基因ANXA2P2與膠質(zhì)瘤的惡性演進和預(yù)后相關(guān)目的針對膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)診斷和治療方法效果不佳,分子診斷和分子靶向治療有賴于更多更精準(zhǔn)的分子標(biāo)記和靶點的發(fā)現(xiàn),假基因被認(rèn)為可以作為致癌基因或抑癌基因存在,并在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控發(fā)揮作用。我們旨在發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤惡性演變和預(yù)后相關(guān)的假基因分子標(biāo)記,以期在未來服務(wù)于臨床治療。方法我們通過對REMBRANDT數(shù)據(jù)庫的一系列分析,發(fā)現(xiàn)了一個與膠質(zhì)瘤惡性程度以及膠質(zhì)瘤病人預(yù)后(生存期)密切相關(guān)的假基因,并將其在GSE4290數(shù)據(jù)庫中進一步驗證。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),在REMBRANDT數(shù)據(jù)庫中,隨著膠質(zhì)瘤惡性程度增高,ANXA2P2的表達逐漸增高,而高表達組較低表達組有著更差的預(yù)后,且其表達與ANXA2表達呈正相關(guān),后者作為重要的膜連蛋白參與很多癌癥的進展；而后,我們在GSE4290數(shù)據(jù)庫中驗證了我們的發(fā)現(xiàn)。結(jié)論ANXA2P2假基因與膠質(zhì)瘤的惡性演變和預(yù)后密切相關(guān),ANXA2P2還可能參與了BACH1介導(dǎo)下的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,可以作為一個值得注意的膠質(zhì)瘤預(yù)后獨立預(yù)測因子以及膠質(zhì)瘤惡性度評判標(biāo)記。第三部分假基因HLA-DRB6與膠質(zhì)瘤的惡性演變和預(yù)后相關(guān)目的膠質(zhì)瘤惡性程度高,傳統(tǒng)治療手段效果欠佳,分子靶向治療和免疫治療仍在進一步臨床試驗中,分子靶向治療和免疫治療需要更多的靶基因的發(fā)現(xiàn),我們旨在尋找并發(fā)現(xiàn)更多特異性的分子標(biāo)記,以期能夠為將來的治療手段打下基礎(chǔ)。方法利用目前假基因數(shù)據(jù)庫的不重疊性,使用生物信息學(xué)的方法在GSE4290數(shù)據(jù)庫中挑選出目標(biāo)基因,并進一步在REMBRANDT數(shù)據(jù)庫中進行驗證。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),在GSE4290數(shù)據(jù)庫中,假基因HLA-DRB6與膠質(zhì)瘤惡性程度以及預(yù)后密切相關(guān),隨著膠質(zhì)瘤惡性程度升高,假基因HLA-DRB6表達值也升高；而高表達組較低表達組有著更差的預(yù)后,這些具有統(tǒng)計學(xué)意義；而后在REMBRANDT數(shù)據(jù)庫中的驗證可以得到同樣的結(jié)論。結(jié)論HLA-DRB6假基因在預(yù)測膠質(zhì)瘤惡性程度和膠質(zhì)瘤病人預(yù)后方面有一定價值,其作為人白細胞抗原超家族的一員可能在機體特異性免疫方面扮演重要角色,是一個潛在的免疫治療的靶標(biāo),但是依舊需要更多的實驗來證實。第四部分基于假基因表達譜芯片對國人原發(fā)性腦膠質(zhì)母細胞瘤的分子分型研究目的分子分型己被認(rèn)為在多種癌癥的靶向及個體化治療中有重要作用。目前大多數(shù)分子分型是針對全部膠質(zhì)母細胞瘤或膠質(zhì)瘤,只有極少數(shù)針對原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤,我們旨在通過假基因表達譜來對原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤進行分子分型的研究。方法本研究共納入85例臨床證實的原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤,采用基因芯片的方法對其中的假基因數(shù)據(jù)進行提取及分析,提取出假基因標(biāo)記后對試驗組進行分型,并結(jié)合其他分型方法和基因標(biāo)記進行研究,最后將所有的研究結(jié)果在REMBRANDT中驗證。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)一組6個假基因標(biāo)記可以將85例原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤分為2個亞型,P1亞型和P2亞型,其中P1亞型相對高表達EGFR,并存在更多的MGMT啟動子甲基化率,而IDH1突變率較低；而P2亞型則與之相反。P1亞型較P2亞型有著更好的預(yù)后,在REMBRANDT中的驗證得到了同樣的結(jié)果。結(jié)論我們的分型方法可以穩(wěn)定存在并具有可重復(fù)性,這個基于假基因表達譜的分型系統(tǒng)是對已有的癌癥基因組圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas, TCGA)、中國膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃(China Glioma Genome Atlas, CGGA)等分型方法的補充和完善,更多更完整的分型有利于我們在臨床上更好的進行一體化精準(zhǔn)治療。
[Abstract]:We have identified a group of 6 pseudogenes related to the prognosis of glioma ( p0.001 ) . We have found a group of 6 pseudogenes related to the prognosis of glioma . We have found that the prognosis associated with malignant transformation and prognosis of glioma is closely related to the prognosis of glioma .
Conclusion The ANXA2P2 pseudogene is closely related to the malignant transformation and prognosis of glioma , and ANXA2P2 may be involved in the post - transcriptional regulation of glioma . It is suggested that HLA - DRB6 can be used as an independent predictor of prognosis in glioma .
The lower expression group of high expression group had worse prognosis , which had statistical significance .
Conclusion HLA - DRB6 pseudogene plays an important role in predicting malignant degree of glioma and prognosis of glioma patients .
Conclusion Our typing method can be stable and reproducible , and the genotyping method based on pseudogene expression profiling is complementary and perfect to the existing genotyping methods such as The Cancer Genome Atlas ( TCGA ) , China glioma Genome Atlas ( CGGA ) and China glioma Genome Atlas ( CGGA ) .
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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本文編號：1983409