發(fā)布時(shí)間：2018-05-01 16:29

  本文選題：氯吡格雷 + 基因多態(tài)性��； 參考：《首都醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:統(tǒng)計(jì)分析CYP2C19*2、*3和PON1 Q192R三個(gè)基因位點(diǎn)在本研究人群中的分布頻率,研究氯吡格雷代謝相關(guān)基因CYP2C19*2、*3和PON1 Q192R與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性。同時(shí)探索發(fā)現(xiàn)其他可能影響氯吡格雷療效的因素。方法:回顧性收集2007年~2016年于安貞醫(yī)院進(jìn)行氯吡格雷相關(guān)基因檢測的患者7793例,根據(jù)研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn),最終共納入1254例ACS患者。首先對(duì)納入的1254例患者的CYP2C19*2、*3和PON1 Q192R的基因分布頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。然后根據(jù)患者基因型進(jìn)行分組,以實(shí)驗(yàn)室測得的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),比較不同組患者的血小板聚集率水平,探索基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的相關(guān)性。最后根據(jù)患者的血小板聚集率是否50%將患者分為氯吡格雷抵抗CR)和非抵抗(NCR)兩組,比較兩組患者的性別、年齡、合并癥、合并用藥以及基因多態(tài)性等信息,發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。結(jié)果:本研究人群CYP2C19*2和*3的最小等位基因頻率(MAF)分別為30.62%和5.2%。PON1 Q192R的MAF為37.00%。CYP2C19各代謝表型分布為:正常代謝型占41.07%,中間代謝型44.98%,慢代謝型為13.96%。PON1代謝表型分布為:高表達(dá)型39.15%,中表達(dá)型47.69%,低表達(dá)型13.16%。其中,CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型患者的平均血小板聚集率分別為42.42±0.17%、48.19±0.17%、53.53±0.18%,組間比較具有顯著性差異(P=0.000)。PON1 Q192R GG、GA和AA基因型患者的平均血小板聚集率分別為44.86±0.17%、47.69±0.17%和49.69±0.16%,組間比較具有顯著差異(P=0.002)。根據(jù)患者是否攜帶CYP2C19LOF等位基因?qū)⒒颊叻譃閮山M,其中攜帶LOF等位基因的患者有739人。在未攜帶CYP2C19 LOF等位基因的患者中,PON1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的相關(guān)性并不顯著(P=0.180),而在攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者中,PON1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷療效具有明顯的相關(guān)性(P=0.005)。比較CR和NCR兩組患者的臨床基本信息和基因分布發(fā)現(xiàn),CR組患者女性比例及平均年齡明顯大于NCR組[(33.06%vs26.35%,P=0.009),(59.36±9.81vs57.98±10.06,P=0.014)]。此外,CR組患者合并高血壓和既往發(fā)生過卒中的概率都顯著高于NCR組[(65.62%vs59.32%,P=0.021),(1.16%vs0.15%,P=0.033)]。兩組患者間三個(gè)基因位點(diǎn)最小基因頻率(MAF)的差異以CYP2C19*2和*3(P=0.000)兩個(gè)位點(diǎn)較顯著,PON1 Q192R位點(diǎn)的MAF在兩組間無明顯差異(P=0.239)。最后對(duì)兩組患者基因型頻率進(jìn)行比較顯示CYP2C19*2和*3各個(gè)基因型在兩組的分布均有差異(P0.05),而PON1 Q192R基因型中,只有突變純合型和野生純合型在兩組間分布有差異(P=0.002,0.008),而突變雜合型在兩組間的分布并無顯著差異(P=0.611)。結(jié)論:本研究人群各基因位點(diǎn)的MAF與千人基因組計(jì)劃中中國人群的基因分布頻率相近,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異。同時(shí)與其他研究中亞洲人群的基因頻率分布也相似,說明本研究人群可以代表中國人群。CYP2C19*2、*3和PON1Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷的抗血小板療效具有顯著相關(guān)性,但CYP2C19*2和*3位點(diǎn)與氯吡格雷療效的相關(guān)性較PON1 Q192R位點(diǎn)更顯著,對(duì)于PON1Q192R位點(diǎn),突變純合型對(duì)氯吡格雷抵抗的影響更大,而雜合突變雖對(duì)氯吡格雷療效有影響,但是影響并不顯著。其中在未攜帶CYP2C19 LOF等位基因的患者中不同PON1 Q192R基因型患者間的氯吡格雷療效差異雖然存在,但對(duì)氯吡格雷的療效無顯著影響,而在攜帶CYP2C19 LOF的患者中,PON1 Q192R基因突變會(huì)明顯降低患者對(duì)氯吡格雷血小板抑制作用的應(yīng)答。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn),男性發(fā)生PON1 Q192R位點(diǎn)基因突變的概率明顯高于女性,因此在男性服用氯吡格雷的患者中應(yīng)格外警惕PON1 Q192R基因突變造成的氯吡格雷抵抗。此外,除基因多態(tài)性外,女性、高齡及高血壓、卒中史等合并癥也是患者服用氯吡格雷后發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。
[Abstract]:Objective : To study the correlation between the effects of clopidogrel metabolism - related genes on the effect of clopidogrel - related genes on platelet aggregation in patients with clopidogrel - related genes . The results showed that the mean platelet aggregation rate was 42.42 鹵 0.17 % , 47.69 鹵 0.17 % and 49.69 鹵 0.16 % , respectively . PON1 Q192R鍩哄洜澶氭，

本文編號(hào)：1830197