本文選題：阿爾茨海默病 + CR1��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)是最常見的癡呆類型之一,在全球范圍內(nèi)已有超過3500多萬的患者,并且這個數(shù)據(jù)到2030年將增加到6500萬。AD是多因素疾病,其影響因素包括年齡,家族史和基因因素等。其中基因因素已經(jīng)被證實在晚發(fā)性AD中遺傳度可達(dá)60%到80%。根據(jù)AD基因數(shù)據(jù)庫(http://www.alzgene.org/)顯示,補(bǔ)體成分(3b/4b)受體 1 基因(complement receptor 1,CR1)被認(rèn)為是與AD密切相關(guān)的基因之一。隨著Lambert團(tuán)隊首次證實CR1基因的基因多態(tài)性與AD易感性相關(guān),不久全球的研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)CR1基因在多地區(qū)多種族中與AD易感性相關(guān)�？紤]到CR1基因和AD易感性密切相關(guān),揭示CR1基因多態(tài)性與AD的病理關(guān)聯(lián)以及CR1基因在AD病理中的具體作用變得尤為重要。到目前為止,現(xiàn)有的研究主要揭示了CR1基因通過調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)的代謝影響AD的病理,很少有研究探索CR1基因的基因變異與AD其他病理變化之間的關(guān)系。因而,在本研究的第一部分中,我們使用神經(jīng)影像學(xué)手段和腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)蛋白標(biāo)記物檢測CR1基因的基因變異與AD病理表型的關(guān)系,例如使用影像學(xué)檢測方法檢測Aβ在大腦中的沉積,腦萎縮和大腦糖代謝情況,檢測CSF中的 Aβ42 含量,總 tau蛋白(total tau,t-tau)和過度磷酸化的 tau(hyperphosphorylated tau,p-tau)蛋白情況,從而發(fā)現(xiàn)診斷AD的有效手段。由于tau病理是AD的另一個重要病理特征,因而揭示CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的生物學(xué)機(jī)制將更有意義。Cr1-相關(guān)蛋白Y基因(Cr1-related protein Y,Crry),一種嚙齒類動物特有的基因,編碼一種重要的細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)受體,該Crry蛋白與人類CR1蛋白有較高的組織結(jié)構(gòu)和功能,并且這兩個基因的位置具有序列同源性,因此人類的CR1基因被認(rèn)為是從Crry基因演變而來�？紤]到這些證據(jù),嚙齒類動物中的Crry基因已經(jīng)被廣泛接受成為研究人類的CR1基因的替代。在本研究的第二部分,我們擬利用轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型,結(jié)合慢病毒為載體的基因沉默技術(shù),我們通過使用小鼠模型中的Crry基因來探索人類CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的具體機(jī)制。綜上所述,本課題完成不僅能為AD的早期診斷提供有力支持,而且能進(jìn)一步全面揭示CR1基因參與AD的具體機(jī)制,從而為AD的預(yù)防與治療提供新的方向。第一部分CR1基因多態(tài)性與AD患者的神經(jīng)影像標(biāo)志物和腦脊液蛋白之間關(guān)系的研究目的:本研究首次探討CR1基因多態(tài)性與AD相關(guān)的神經(jīng)影像標(biāo)志物和腦脊液蛋白之間的聯(lián)系。方法:本研究中納入了阿爾茨海默病神經(jīng)影像行動計劃的(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)的 812 人,分別為 48 名 AD 患者,483 名輕度認(rèn)知功能障礙患者(mild cognitive impairment,MCI)和281名正常對照者(normal control,NC)。納入了 8 個由全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)研究,大型的病例對照研究或者其他實驗性文章驗證過的并且ADNI數(shù)據(jù)庫存在CR1基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)(rs10779339,rs12034383,rs2025935,rs3737002,rs3838361,rs4844609,rs4844610和rs6691117)。本課題中使用AV45-PET檢測腦淀粉樣蛋白成像,MRI檢測大腦的體積,PET檢驗?zāi)X中糖代謝速率。使用xMAP Luminex試劑盒(Luminex Corp,Austin,TX)和免疫分析試劑盒(INNO-BIA AlzBio3;Ghent,Belgium;for research use-only reagents)測定腦脊液中 Aβ42,t-tau 和 p-tau 的濃度。結(jié)果:我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs4844609位點(diǎn)的突變增加扣帶回,額葉,頂葉和顳葉的淀粉樣蛋白的沉積,并且主要影響MCI和NC組人群;rs12034383的突變與左側(cè)及右側(cè)的中顳葉區(qū)域的體積成負(fù)相關(guān),而在rs3737002的突變與左側(cè)及右側(cè)的中顳葉區(qū)域的體積成正相關(guān),在rs669117的突變確認(rèn)為與左側(cè)的中顳葉體積成負(fù)相關(guān);rs10779339的突變的能夠有效減少右側(cè)顳回的糖代謝,并且主要影響AD和MCI人群;納入的CR1基因的基因突變與腦脊液中的Aβ42,total-tau和p-tau沒有關(guān)聯(lián)。結(jié)論:本研究首次提示CR1基因的基因多態(tài)性與Aβ在大腦中的沉積,大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的體積,以及糖代謝之間存在緊密的聯(lián)系。第二部分CR1參與AD的tau病理進(jìn)程的生物學(xué)機(jī)制研究目的:調(diào)控小鼠模型中的Crry基因來探索人類CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的具體機(jī)制。方法:選用6月齡P301S轉(zhuǎn)基因小鼠及野生型小鼠,構(gòu)建包裹小鼠野生型Crry shRNA的慢病毒載體,下調(diào)小鼠腦中的Crry蛋白的表達(dá)量。2個月后通過Western blot法或者免疫組化染色法檢測腦中過度磷酸化tau蛋白,tau激酶,tau磷酸酶和補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)蛋白濃度;使用Morris水迷宮實驗測定下調(diào)Crry蛋白后對小鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力;使用qRT-PCR法測定下調(diào)Crry蛋白后大腦中神經(jīng)炎癥介質(zhì)的表達(dá)情況。結(jié)果:Crry蛋白在AD環(huán)境下隨著衰老進(jìn)程其表達(dá)量增加,使用Crry shRNA能夠有效的減少P301S轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Crry蛋白的表達(dá)量;下調(diào)Crry蛋白表達(dá)量能夠降低腦內(nèi)過度磷酸化tau蛋白水平和改變tau激酶表達(dá)情況;降低腦內(nèi)Crry蛋白含量能夠改善P301S轉(zhuǎn)基因小鼠的空間認(rèn)知功能障礙,并且這些作用可能是通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥介質(zhì)和補(bǔ)體系統(tǒng)在AD病程中發(fā)揮作用。結(jié)論:(1)CR1通過補(bǔ)體系統(tǒng),調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)炎癥參與AD的tau病理進(jìn)程;(2)調(diào)節(jié)CR1的表達(dá)可能成為未來治療AD的方向之一。
[Abstract]:In the first part of this study , we have shown that the gene polymorphism of the CR1 gene is associated with AD . The relationship between the polymorphism of CR1 gene and AD - related neuroimaging markers and cerebrospinal fluid proteins was investigated for the first time in this study . 812 of the Alzheimer ' s Disease Neuroimaging Initiative ( ADNI ) in Alzheimer ' s Disease Neuroimaging Initiative ( ADNI ) were included in this study . Eight single nucleotide polymorphisms ( SNPs ) sites ( rs10779339 , rs12034383 , rs2025935 , rs3737002 , rs3838361 , rs4844609 , rs4844610 , and rs6691110 ) were included in the eight genome - wide association study ( GWAS ) studies , large case - control studies , or other experimental articles , and the ADNI database has a CR1 gene . The results showed that the mutation of rs4844609 increased the expression of amyloid protein in brain . The results showed that the mutation of rs4844609 increased the expression of amyloid protein in brain . ( 1 ) CR1 regulates the pathological process of tau involved in AD by complement system , and ( 2 ) regulate the expression of CR1 may become one of the future treatments for AD .

【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：1828314