本文選題：阿爾茲海默癥 + 輕度認知功能障礙　； 參考：《東南大學》2017年博士論文

【摘要】：第一部分基于遺傳因素危險得分策略探討輕度認知障礙患者默認網(wǎng)絡演變模式研究背景:默認網(wǎng)絡(default mode network, DMN)動態(tài)演變模式可作為監(jiān)測阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)疾病進展的影像學標志物,也可用于區(qū)分輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者中更傾向于向AD轉(zhuǎn)化的高危人群。而對于DMN不同動態(tài)演變模式的基因?qū)W基礎的探索將有助于揭示AD的病理機制。研究方法:基線期共有87例MCI患者及131例正常對照參與本研究,隨訪研究的平均間期為35個月。所有受試者均有基于AD相關風險位點基因型分型的基因危險得分(genetic risk scores, GRS)。我們比較了基線期MCI組和正常組DMN連接模式的差異,及該差異與認知功能的相關性。此外,我們比較了正常對照組、MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化AD組DMN動態(tài)演變模式的不同,而基因關聯(lián)分析探討了 AD相關的單核苷酸多態(tài)性位點是否影響了 DMN動態(tài)演變模式。結果:與正常對照和穩(wěn)定MCI組相比,MCI轉(zhuǎn)化AD組在左側內(nèi)側前額回、雙側枕下小葉和右側海馬/海馬旁回等腦區(qū)DMN功能連接顯著下降。此外,在三組人群中,AD相關危險位點均與功能連接降低相關。然而,APOEε4多態(tài)性對于DMN動態(tài)演變的影響隨著疾病不同階段有所差異:在正常老化過程中,該多態(tài)性導致DMN連接下降。而在穩(wěn)定組MCI中,該位點需聯(lián)合其他危險性位點的共同作用導致DMN失連接。而在MCI向AD轉(zhuǎn)化過程中,APOE ε4對DMN的動態(tài)變化無影響。結論:AD病程早期即已出現(xiàn)DMN中重要節(jié)點,尤為顳葉皮層的功能連接損害,且其損害程度與疾病嚴重程度正相關。MCI患者動用前額-頂葉腦區(qū)的功能代償以維持其相對正常的認知功能表現(xiàn),且該代償能否維持可能是MCI是否繼續(xù)惡化的原因之一。AD相關風險位點是導致上述DMN損害的因素之一,與基于單SNP分析相比,GRS可綜合評價多基因聯(lián)合效應,其可能是監(jiān)測AD疾病進展的標記物之一。第二部分基于胰島素抵抗通路水平的遺傳影像學策略探討輕度認知障礙患者腦拓撲功能損害特征研究背景:流行病學證據(jù)提示2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)可提高阿爾茲海默病(Alzheimer' s disease, AD)發(fā)病風險,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素抵抗可能是其中機制之一。探索腦胰島素抵抗對在體腦功能的影響可為我們了解其影響認知功能的機制及探尋AD可能的治療手段提供可能。本研究著手于通過基于通路的基因關聯(lián)分析研究腦胰島素抵抗通路對腦功能網(wǎng)絡拓撲結構的影響。研究方法:基線期共有87例輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者及135例正常對照(healthy control, HC)參與本研究,所有受試者在基線期接受功能磁共振掃描、臨床神經(jīng)精神評估及腦胰島素抵抗通路相關基因全外顯子測序。57例MCI患者及64例HC參與了平均間期為35月的隨訪研究,以評估其認知功能下降程度。以基線期各認知域表現(xiàn)為表型,我們采用基因關聯(lián)分析探索腦胰島素抵抗和認知功能的相關。隨后,基于上述影響認知功能的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點,我們采用集合單變量模型構建腦拓撲網(wǎng)絡以探索上述SNP的聯(lián)合效應對腦功能的影響。最后,我們分析了腦網(wǎng)絡節(jié)點的拓撲特性和受試者認知功能的縱向變化。結果:基線期,腦胰島素抵抗通路中如下基因影響受試者認知功能表現(xiàn):AKT2,PIK3CB, IGF1R, PIK3CD, MTOR, IDE, AKT1S1 和 AKT1.基于上述基因多態(tài)性位點,腦功能拓撲網(wǎng)絡得以構建。與正常對照組相比,MCI患者在小腦-前額-顳葉區(qū)存在功能失連接。而前額-頂葉區(qū)存在功能代償以維持腦網(wǎng)絡的整體效應。此外,該功能網(wǎng)絡與認知功能相關,即在MCI患者中,內(nèi)側顳葉和前額葉皮層節(jié)點的拓撲屬性與患者認知功能動態(tài)改變相關。結論:腦胰島素抵抗通路可調(diào)節(jié)AD早期患者多維度認知功能表現(xiàn),而影響MCI患者腦功能拓撲連接模式是其可能的機制之一。海馬區(qū)節(jié)點和前額區(qū)節(jié)點是腦胰島素抵抗通路調(diào)節(jié)腦功能的關鍵腦區(qū),上述節(jié)點的拓撲屬性可預測MCI患者結局。與此同時,對胰島素功能的調(diào)節(jié)可能是治療AD和T2DM認知功能損害的靶點。
[Abstract]:In the first part , the background of the default network evolution model of patients with mild cognitive impairment is discussed based on the risk score strategy of genetic factors : the default mode network ( DMN ) dynamic evolution model can be used as an imaging marker for monitoring the progression of Alzheimer ' s disease ( AD ) disease . We compared the differences between MCI group and normal group DMN in the baseline period , and the correlation between this difference and cognitive function . In this study , we analyzed the effects of brain insulin resistance on the brain function of patients with MCI patients and 64 patients with mild cognitive impairment .

【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.1

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