發(fā)布時(shí)間：2018-04-16 05:21

  本文選題：非小細(xì)胞肺癌 + 化療　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景與目的肺癌(lung cancer)是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤,其是世界范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2012年全世界的肺癌新發(fā)病率男性中約為124.2萬(wàn),死亡病例109.9萬(wàn),女性中約為58.3萬(wàn),死亡病例為49.1萬(wàn),居世界惡性腫瘤發(fā)病及死亡之首,在男性腫瘤發(fā)病率中居第一位,女性惡性腫瘤發(fā)病率中居第四位。目前非小細(xì)胞肺癌的治療方法主要有化療、放療和手術(shù)治療,但是由于早期肺癌患者并沒有明顯的臨床癥狀,當(dāng)患者被確診時(shí),大約只有15%的患者能夠通過(guò)早期檢查發(fā)現(xiàn)并接受手術(shù)治療,大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)屬于中晚期,失去了最佳手術(shù)和治療機(jī)會(huì),只能接受全身化療,因此肺癌患者的預(yù)后較差,化療成為了治療晚期肺癌的主要方式。然而目前的化療方案并沒有取得很好的治療效果,化療僅能使5%-15%明顯受益。現(xiàn)在對(duì)NSCLC治療提倡個(gè)體化治療。所謂個(gè)體化治療是根據(jù)腫瘤生物學(xué)和藥物基因組學(xué)的改變進(jìn)行針對(duì)性治療。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSTs)是一組有多種生理功能的藥物代謝酶,屬于II相代謝酶,GSTs主要包括GSTA、GSTM、GSTT、GSTP4個(gè)家族。它們可以催化極性化合物與谷胱甘肽(G lutahione, GSH)結(jié)合,防止極性化合物對(duì)于DNA的損傷,并可與親脂性細(xì)胞毒藥物、染料致癌物等結(jié)合使其更易溶于水進(jìn)而從體內(nèi)排出而達(dá)到降低毒性作用的目的。其有可以保護(hù)細(xì)胞DNA的完整性以及促進(jìn)損傷DNA修復(fù)的作用。由于GSTs的基因多態(tài)性可影響相應(yīng)的酶分子結(jié)構(gòu)、功能和表達(dá)水平的改變,從而影響細(xì)胞的解毒能力,因此被認(rèn)為與腫瘤易感性和患者對(duì)化療藥物的敏感性有關(guān)。目前對(duì)于GSTs多態(tài)性的研究比較多的集中在其與肺癌等腫瘤易感性的研究上,與化療藥物的關(guān)系上研究比較少。鉑類藥物發(fā)揮抗癌作用的主要靶點(diǎn)為DNA分子,當(dāng)鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后,與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA雙鏈結(jié)合,形成Pt-DNA加合物,導(dǎo)致DNA發(fā)生損傷,進(jìn)而使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄功能障礙,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,達(dá)到抗腫瘤目的。DNA損傷修復(fù)至少存在5種途徑：核苷酸切除修復(fù)途徑(nucleotide excision repair, NER)、錯(cuò)配修復(fù)途徑(mismatche repair, MMR)、堿基切除修復(fù)途徑(bace excision repair, BER)和雙鏈斷裂修復(fù)(DNA double strand break repair, DDSBR)以及非同源末端連接(nonhomologous end joining, NHEJ)。作為活躍的DNA損傷修復(fù)途徑,BER催化的底物范圍廣泛,BER修復(fù)功能異常與抗腫瘤藥物耐藥關(guān)系密切。XRCC1基因位于染色體19q13.2-13.3上,XRCC1是堿基切除修復(fù)系統(tǒng)BER中的重要成分。XRCC1基因編碼區(qū)如果存在可以導(dǎo)致氨基酸發(fā)生改變的單核苷酸多態(tài)性,則會(huì)影響XRCC1的活性。XRCC1中有多種單核苷酸多態(tài)性存在,最常見的是第10位外顯子,Arg399Gln (28152Arg→Gln);第9位外顯子,Arg280His (27466 Arg→His);第6為外顯子,Arg194Trp (26304Arg→Trp).對(duì)癌癥患者個(gè)體而言,XRCC1的基因多態(tài)性就能夠改變蛋白的活性,影響其修復(fù)功能,當(dāng)修復(fù)功能增強(qiáng)時(shí),對(duì)鉑類等化療藥物產(chǎn)生耐藥,而當(dāng)活性降低,DNA修復(fù)功能減弱,對(duì)化療藥物敏感性增強(qiáng)。本研究旨在探討GSTM1、GSTT1和GSTP1 11e105Val以及XRCC1 Arg399Gln, Arg280His和Arg194Trp基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌晚期鉑類藥物化療效果的關(guān)系,主要從化療敏感性以及生存期等方面進(jìn)行研究。材料與方法以我醫(yī)院收治的2009年7月-2012年7月收治的經(jīng)病理學(xué)確診的符合入選條件的156例晚期非小細(xì)胞肺癌晚期患者作為研究對(duì)象。在化療前采用EDTA-Na2抗凝管抽取病例組以及對(duì)照組研究對(duì)象靜脈血5m1,放置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩８鶕?jù)SNP位點(diǎn)通過(guò)Sequenom公司的Assay Design3.1軟件進(jìn)行引物設(shè)計(jì)。提取基因組DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增后,采用PCR儀收集熒光信號(hào),根據(jù)熒光信號(hào)繪制出GSTM1、GSTT1缺失或者存在,測(cè)序GSTP1 lle105Val位點(diǎn)的基因型、XCRR1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln的基因型。對(duì)患者進(jìn)行以順鉑為基礎(chǔ)的化療,根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn),將完全緩解和部分緩解的患者判定為化療敏感組；部分穩(wěn)定和進(jìn)展歸于化療不敏感或耐藥組。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行每月一次的隨訪,所有患者隨訪2014年7月。統(tǒng)計(jì)患者的化療敏感情況和生存時(shí)間,以及GSTM1、 GSTT1、GSTP1 lle105Va1、XRCC1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln基因多態(tài)性與患者生存期的關(guān)系。采用SPSS 19.0(version 19.0, SPSS Inc., Chicago, IL,USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果對(duì)GSTP1 11e105Val基因Ue105Val位點(diǎn)進(jìn)行Hardy-Weinberg檢驗(yàn),GSTP1基因符合Hardy-Weinberg遺傳平衡規(guī)律(P=0.790)。GSTM1缺失與否并不影響化療的結(jié)果(OR=I.60,OR95%CI-0.83-3.09,P=0.160)。GSTT1基因基因的缺失與否也不影響化療的結(jié)果(OR=I.44,OR95%CI.0.73-2.85,P=0.290)。攜帶GSTP1 11e105Val Val/Val基因型的患者,與攜帶11e/Ⅱe型基因患者相比,其治療有效性增加6.39倍(OR=6.39,OR95%CI.1.61-25.35,P=0.008)。當(dāng)患者攜帶GSTP1 11e105Val Ⅱe/Val+Val/Val基因型時(shí),無(wú)吸煙史的患者化療效果優(yōu)于IIe/IIe型5.56倍(OR=5.56,OR95%CI=1.39-24.25,P0.001)。而當(dāng)患者攜帶Ⅱe/Val+Val/Val基因型時(shí),Ⅳ分期的患者化療效果優(yōu)于Ⅱe/Ⅱe型3.10倍(OR=3.10,OR95%CI=1.19-8.16,P=0.013)。而當(dāng)患者攜帶IIe/Val+Val/Val基因型時(shí),病理分型為鱗癌的患者與攜帶IIe/IIe型相比,治療效果優(yōu)于IIe/IIe型2.92倍(OR=2.92,OR95%CI=1.12-7.70,P=0.021)。攜帶Ⅱe/Val+Val/Va1基因型的患者,采用順鉑+多西他塞方案的患者化療效果要比攜帶IIe/IIe型患者高4.05倍(OR=4.05,OR95%CI=1.06-17.10,P=0.022)。攜帶Ⅱe/Val+Val/Val?基因型患者,采用順鉑+長(zhǎng)春瑞濱的患者化療敏感性要優(yōu)于攜帶Ⅱe/Ⅱe型患者3.72倍(OR=3.72,OR95%CI=0.96-17.10)。GSTP1 11e105Va1 Ⅱe/Val基因型與生存時(shí)間明顯相關(guān),攜帶IIe/Val基因型的非小細(xì)胞肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較低(HR=0.36,95%CI：0.11-0.98,P=0.030)。GSTM1和GSTT1基因的存在與缺失與化療敏感性和生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)XRCC1基因Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln位點(diǎn)分別進(jìn)行Hardy-Weinberg檢驗(yàn),XRCC1 Arg280His基因不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡規(guī)律(P=0.004),XRCClArg194Trp、Arg399Gln符合Hardy-Weinberg遺傳平衡規(guī)律(P=0.48,P=0.13)。攜帶XRCClArg399Gln AA型基因非小細(xì)胞肺癌患者化療效果是攜帶GG基因型的3.69倍(OR=3.69,95%CI=1.34-10.17,P=0.01)。而攜帶GA基因型的非小細(xì)胞肺癌患者與GG基因型相比,化療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=2.54,95%CI=0.92-7.01,P=0.07)。有吸煙史的患者攜帶XRCClArg399Gln GA+AA基因型時(shí),其化療效果優(yōu)于攜帶GG型2.56倍(OR=2.56,OR95%CI=1.06-7.70,P=0.02)。攜帶XRCCl Arg399Gln GA+AA基因型的TNM分期為IIIB期的患者,其化療效果是GG型的3.07倍(OR=3.07,OR95%CI=0.97-10.07,P=0.03)。XRCCl Arg194Trp, Arg280His和Arg399Gln基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間無(wú)相關(guān)關(guān)系,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析,XRCCl Arg194Trp, Arg280His和Arg399G1n基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)關(guān)系,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。采用Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)攜帶GSTP111e105Val Ⅱe/Val+Val/Val和XRCClArg399G1n G/A+A/A基因型化療敏感性是同時(shí)攜帶GSTP1 11e105Val Ⅱe/Ⅱe和XRCC1 GG基因型的4.17倍(OR=4.17,OR95%CI：1.46-12.32,P=0.003)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析發(fā)現(xiàn),GSTP1 11e105Val和XRCC1 Arg399Gln基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論GSTM1缺失與否與非小細(xì)胞肺癌晚期鉑類藥物化療效果、與患者生存時(shí)間無(wú)顯著性相關(guān)關(guān)系。GSTT1缺失與否與非小細(xì)胞肺癌晚期鉑類藥物化療效果效果、與患者生存時(shí)間無(wú)顯著性相關(guān)關(guān)系。當(dāng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者GSTP1 11e105Val基因攜帶Val/Val基因型時(shí),鉑類藥物化療效果效果較Val/Val基因型好,患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。該結(jié)果表示者GSTP1 11e105Val基因多態(tài)性能增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌患者化療的療效。XRCClArg399Gln攜帶AA型基因非小細(xì)胞肺癌患者化療效果是攜帶GG基因型的3.69倍。XRCC1 Arg399Gln GA+AA基因型與吸煙和TNM分期對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療的敏感性有交互作用。非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)攜帶GSTP1 11e105Val Ⅱe/Val+Val/Val和XRCCl Arg399Gln G/A+A/A基因型能顯著性增加患非小細(xì)胞肺癌化療的敏感性。而研究未發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg280His和XRCC1 Arg194Trp基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌晚期鉑類藥物化療敏感性。XRCC1 Arg194Trp, Arg280His和Arg399Gln基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[Abstract]:Background and Objective Lung cancer ( lung cancer ) is the highest incidence and death rate in the world . It is the main public health problem in the world . In 2012 , there is no obvious clinical symptom in cancer of lung cancer . BER)鍜屽弻閾炬柇瑁備慨澶，

本文編號(hào)：1757479