發(fā)布時(shí)間：2018-04-11 06:08

  本文選題：晚期糖基化終產(chǎn)物受體 + 晚期糖基化終產(chǎn)物��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:隨著我國(guó)社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD,簡(jiǎn)稱冠心病)的患病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。雖然經(jīng)過(guò)藥物、PCI以及手術(shù)等積極治療,但我國(guó)冠心病的發(fā)病率和死亡率仍未能下降。這個(gè)現(xiàn)象要求我們對(duì)冠心病的發(fā)病機(jī)制重新審視,要努力尋找除了高齡、高血糖、高血壓、高脂血癥、男性、肥胖、有冠心病家族史等既往傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素以外的發(fā)病機(jī)理和危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)實(shí)際上是一種由多種的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)參與在其中的慢性炎癥反應(yīng)性疾病。隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor of Advanced Glycation End Products,RAGE)與晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)等配體相互作用對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中起著舉足輕重的作用。晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)屬于細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族成員的跨膜受體,能與多種配體結(jié)合,它是晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)最重要的受體。RAGE還能與其他許多配體相結(jié)合,如S100/鈣粒家族成員,高遷移率族蛋白1(high-mobility group box-1,HMGB1)等。有研究表明作為糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及其受體(RAGE)在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。AGEs與RAGE結(jié)合后影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、刺激細(xì)胞因子釋放,引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的增加,造成內(nèi)皮功能不全,與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)關(guān)系密切。S10012A-RAGE結(jié)合后,經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使ROS、NF-κB等激活,參與多種基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié),促進(jìn)血管黏附因子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、白介素-1、6、8(IL-1、6、8)等釋放,使細(xì)胞之間、細(xì)胞與血管之間的黏附性提高,引起單核巨噬細(xì)胞的位移、質(zhì)多糖(LPS)入侵,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展�？扇苄酝砥谔腔K產(chǎn)物受體(sRAGE)是RAGE的C末端剪切體之一,它僅僅含有胞外區(qū)。sRAGE可以競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷配體與RAGE相結(jié)合,抑制RAGE的病理作用,是冠心病的保護(hù)性因子。既往研究發(fā)現(xiàn)了,RAGE與冠心病的相關(guān)性。RAGE在冠心病患者表達(dá)增多,而其血清中sRAGE水平下降。但RAGE對(duì)冠心病的作用機(jī)制目前仍未完全詮釋,而且目前為止鮮有RAGE在老年冠心病患者中的作用及其相關(guān)機(jī)制的相關(guān)報(bào)道。目的:研究晚期糖基化終產(chǎn)物受體與不同年齡冠心病患者的相關(guān)性,關(guān)注其對(duì)冠心病的作用機(jī)制,特別是對(duì)老年人冠心病的作用及機(jī)制。方法:選取江蘇省人民醫(yī)院心血管科收治的胸痛患者,每位患者均行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)以明確診斷,按照患者的年齡分為成年人組共272名(年齡60歲)和老年人組(年齡≥60歲)共268名;再根據(jù)冠脈造影結(jié)果,將每組分為三個(gè)亞組:冠心病亞組(前降支、回旋支、右冠中至少有一支主要血管管腔狹窄≥50%)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者(冠狀動(dòng)脈有粥樣硬化斑塊,但管腔狹窄50%)和冠脈造影正常亞組。收集每位入選患者的一般臨床資料,了解合并疾病及目前服藥情況。每位入選的患者均在入院后行二維超聲心動(dòng)圖檢查并留取清晨空腹外周靜脈血血液樣品6ml,4ml送至江蘇省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)血常規(guī)、生化及凝血功能;另外2ml留作血清學(xué)檢測(cè)。對(duì)于確診冠心病的患者留取PCI術(shù)前、術(shù)后冠脈口處血液樣本。使用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫熒光法(ELISA)測(cè)定靜脈血及冠脈口血液的血清中sRAGE、S100A12和VCAM-1濃度水平。對(duì)于每位患者記錄冠脈造影結(jié)果,根據(jù)結(jié)果進(jìn)行Gensini評(píng)分。研究不同年齡組冠心病與sRAGE、S100A12和VCAM-1濃度的相關(guān)性;比較不同年齡冠心病患者sRAGE、S100A12和VCAM-1濃度的差異;研究這些指標(biāo)與Gensini評(píng)分的相關(guān)性,以此判斷sRAGE、S100A12和VCAM-1濃度與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。同時(shí)觀察冠脈造影檢查及PCI術(shù)是否對(duì)這些指標(biāo)的濃度是否有影響。結(jié)果:(1)成年人組:與冠脈造影正常亞組相比,冠心病亞組血清sRAGE水平顯著下降(87.7± 50.1 ng/L vs 113.1± 58.5 ng/L,P0.05)、S100A12 水平顯著升高(6.6±6.1ug/Lvs5.9±5.0ug/L,P0.05)、VCAM-1 水平顯著升高(86.3±77.3 ug/Lvs77.2±62.5ug/L,P0.05),均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化亞組sRAGE 水平顯著下降(94.7± 60.5 ng/L vs 113.1± 58.5 ng/L,P0.05)、VCAM-1水平顯著升高(84.1±58.6 ug/L vs 77.2±62.5 ug/L,P0.05),均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,S100A12 水平有所升高(6.2±4.9ug/Lvs5.9±5.0ug/L,P0.05),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化亞組相比,冠心病亞組sRAGE的水平下降(87.7±50.1 ng/L vs 94.7± 60.5 ng/L,P0.05),S100A12、VCAM-1 的水平升高(6.6±6.1 ug/L vs 6.2±4.9 ug/L,P0.05)、(86.3±77.3 ug/L vs 84.1±58.6 ug/L,P0.05),但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)老年人組:與冠脈造影正常亞組相比,冠心病亞組血清sRAGE水平顯著下降(76.6±56.1ng/Lvs104.6±61.1ng/L,P0.05)、S100A12、VCAM-1 水平顯著升高(7.3±6.9 ug/L vs 6.5±5.8 ug/L,P0.05)、(96.4±78.0 ug/L vs 84.5±66.2 ug/L,P0.05);冠狀動(dòng)脈粥樣硬化亞組sRAGE水平顯著下降(79.5±78.5 ng/L vs104.6±61.1ng/L,P0.05),S100A12、VCAM-1 水平也有所升高(6.9±6.3 ug/Lvs 6.5±5.8 ug/L,P0.05)、(90.1±65.2 ug/L vs 84.5±66.2 ug/L,P0.05),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與動(dòng)脈粥樣硬化亞組相比,冠心病亞組的血清sRAGE水平降低(76.6±56.1 ng/L vs 79.5±78.5 ng/L,P0.05)、S100A12(7.3±6.9 ug/L vs 6.9±6.3 ug/L,P0.05)、VCAM-1(96.4±78.0 ug/L vs 90.1±65.2 ug/L,P0.05)含量增加,但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)sRAGE 與 Gensini 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.505,P0.01);S100A12、VCAM-1與 Gensini 評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.534,P0.01)、(r=0.619,P0.01),均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)與成年組相比,老年人組sRAGE水平顯著下降(76.6±56.1 ng/L vs 87.7±50.1 ng/L,P0.05),S100A12(7.3±6.9 ug/L vs 6.6±6.1 ug/L,P0.05)、VCAM-1(96.4±78.0ug/Lvs86.3±77.3ug/L,P0.05)水平顯著升高,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(5)與PCI術(shù)前相比,無(wú)論是成年人組還是老年人組,患者PCI術(shù)后冠脈口血液中 sRAGE含量顯著下降(95.3±78.5 ng/L vs 112.4±72.9 ng/L,P0.05)、(83.3±53.1ng/Lvs 94.1 ±45.5 ng/L,P0.05);VCAM-1 水平顯著升高(91.4±75.3 ug/Lvs83.1±66.5ug/L,P0.05)、(114.3±92.5ug/Lvs95.3±78.5ug/L,P0.05);S100A12 含量(6.3±5.1 ug/Lvs6.0±5.0ug/L,P0.05)、(7.3±6.9 ug/Lvs 7.1 ±6.9 ug/L,P0.05)有所升高,但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:(1)RAGE與冠心病發(fā)病及其嚴(yán)重程度相關(guān),隨著年齡的增大,RAGE的病理作用越明顯。冠心病患者中sRAGE水平下降、S100A12、VCAM-1水平升高。同時(shí)sRAGE與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān),S100A12、VCAM-1與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。冠心病患者中,,老年冠心病患者血清sRAGE水平比成年組顯著下降,S100A12、VCAM-1水平顯著升高。(2)PCI術(shù)使冠心病患者經(jīng)歷缺血再灌注損傷,PCI術(shù)后冠脈口血液中VCAM-1水平顯著升高、S100A12含量也有所升高;而sRAGE含量顯著下降。背景:冠心病的發(fā)病與許多危險(xiǎn)因素相關(guān),如高齡、男性、高血壓、高血糖、高脂血癥等。近期研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)是冠心病發(fā)病的本質(zhì)。不同的機(jī)制都可以引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),晚期糖基化終產(chǎn)物受體及其配體系統(tǒng)的病理作用在這些機(jī)制中備受矚目。由于RAGE對(duì)機(jī)體的重要作用,尤其是對(duì)心血管疾病如冠心病的發(fā)病機(jī)理方面中的作用都與其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相關(guān),所以RAGE基因多態(tài)性(Gene polymorphism)及其對(duì)疾病遺傳易感性的影響受到越來(lái)越多的重視,特別是在心血管領(lǐng)域。RAGE-G82S位于RAGE基因外顯子3區(qū)域,研究發(fā)現(xiàn)多種疾病發(fā)生的遺傳易感性可能與RAGE-G82S(rs2070600)突變有關(guān),如冠心病、糖尿病視網(wǎng)膜病等。RAGE基因啟動(dòng)子區(qū)域存在-429T/C(rs1800625)多態(tài)性,該基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)相關(guān)。近來(lái)確定RAGE基因內(nèi)含子區(qū)域也存在基因多態(tài)性2184A/G(rs3134940),該基因多態(tài)性的作用日益受到研究者的重視。目前,這些基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)病及冠心病的嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究眾多,但結(jié)果卻不盡相同。因此,RAGE基因多態(tài)性與我國(guó)漢族人群冠心病的關(guān)系還需要我們進(jìn)一步的研究。目的:分析我國(guó)江蘇地區(qū)漢族人群中RAGE基因多態(tài)性G82S(rs2070600)、-429T/C(rs1800625)、2184A/G(rs3134940)是否與冠心病的發(fā)病有關(guān),并觀察sRAGE與這些基因多態(tài)性的相關(guān)性。方法:選取江蘇省人民醫(yī)院老年心血管科2016年01月-2017年02月之間收治的臨床上疑似冠心病入院的患者,均為江蘇地區(qū)漢族人,年齡60歲,男女均可納入,所有患者都予經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)。術(shù)后根據(jù)冠脈造影結(jié)果,將患者分為冠心病患者及非冠心病患者。收集所有患者的臨床資料、合并疾病、用藥情況,行二維超檢查�？崭沽羧⊥庵莒o脈血,其中4ml送檢血常規(guī)、生化;2ml離心后取血清,應(yīng)用試劑盒測(cè)定血清sRAGE水平;另2mlEDTA抗凝血應(yīng)用提取外周血細(xì)胞DNA,設(shè)計(jì)引物,進(jìn)行多重PCR反應(yīng),通過(guò)SnaPshot多重單堿基延伸反應(yīng),并測(cè)定基因多態(tài)性結(jié)果。結(jié)果:(1)RAGE2184A/G(rs3134940)基因多態(tài)性中,雜合子AG基因型發(fā)生冠心病OR值是1.23(0.61-2.50),經(jīng)年齡、性別、吸煙以及合并疾病等多因素調(diào)整后,OR值是1.37(0.60-3.11),均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。GG基因型冠心病發(fā)病OR值為2.66(0.93-7.65),多因素調(diào)整后OR變?yōu)?.80(0.58-5.61),都沒(méi)有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AG+GG基因型對(duì)冠心病影響的OR值為1.54(0.78-3.01)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),即使調(diào)整后也是如此,OR 值為 1.49(0.67-3.28),P0.05。(2)RAGEG82S(rs2070600)基因多態(tài)性中,AG基因型對(duì)冠心病影響的OR值多因素調(diào)整前后為0.62(0.30-1.28)、0.81(0.35-1.87),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。GG基因型冠心病發(fā)病的OR值多因素調(diào)整前后為0.96(0.44-2.07)、1.03(0.43-2.48),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AG+GG基因型冠心病發(fā)病的OR值多因素調(diào)整前后為0.66(0.34-1.30)、0.83(0.38-1.82),仍然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)RAGE.-429T/C(rs1800625)是2184A/G(rs3134940)的連鎖基因,TC 基因型、CC基因型以及TC+CC基因型都與冠心病的發(fā)病無(wú)相關(guān)性(P0.05)。(4)盡管非冠心病組sRAGE水平顯著高于冠心病組(58.04±5.35 ng/L vs 41.18±3.44ng/L,P0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但 sRAGE 與 RAGE基因多態(tài)性基因型的相關(guān)性分析顯示:在冠心病組,與rs3134940AA基因型相比,AG基因型及GG基因型患者血清sRAGE水平無(wú)顯著性差異(46.87 ± 8.57 ng/L vs 38.24±3.83 ng/L,P0.05)及(45.86±8.59 ng/L vs 38.24±3.83 ng/L,P0.05)與 rs2070600 AA基因型相比,AG 基因型及GG基因型患者血清sRAGE水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(37.07±7.02 ng/L vs 42.13±4.07 ng/L,P0.05)及(43.85± 17.47 ng/L vs 42.13 ±4.07ng/L,P0.05)。在非冠心病組,sRAGE水平在rs3134940 AG基因型及GG基因型患者中與 AA 型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(56.52± 13.79 ng/L vs 58.97±5.66 ng/L,P0.05)及(35.29 ng/L vs 58.97±5.66 ng/L,P0.05)。與野生型 rs2070600 AA基因型相比,AG基因型、GG基因型患者血清sRAGE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(68.16± 10.0 ng/L vs 55.02±6.62 ng/L,P0.05)及(36.57±15.60 ng/L vs 55.02±6.62 ng/L,P0.05)。rs1800625 是 rs3134940 的連鎖基因,與rs3134940所有結(jié)果相同,sRAGE與rs3134940TC、CC基因型均沒(méi)有相關(guān)性。結(jié)論:(1)RAGE G82S(rs2070600)基因多態(tài)性、RAGE 2184A/G(rs3 134940)基因多態(tài)性、RAGE-429T/C(rs1800625)基因多態(tài)性都與江蘇地區(qū)漢族人冠心病無(wú)相關(guān)性。(2)不管是在冠心病組還是非冠心病組,sRAGE與RAGE基因G82S(rs2070600)、2184A/G(rs3134940)及-429T/C(rs1800625)多態(tài)性均無(wú)相關(guān)性,盡管sRAGE對(duì)冠心病有保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1734741