本文選題：成釉細胞瘤　切入點：BRAF　出處：《河北醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：第一部分成釉細胞瘤BRAF癌基因突變的檢測目的:成釉細胞瘤是臨床上較為常見的牙源性上皮性腫瘤,累及上、下頜骨及牙齦,關于成釉細胞瘤的分子病理與腫瘤生物學行為的關系,迄今認識較少。鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)是人類最重要的原癌基因之一。本實驗采用變性高效液相色譜分析技術,DNA核酸序列測定技術檢測成釉細胞瘤BRAF基因突變,探討B(tài)RAF基因突變與成釉細胞瘤的臨床病理及生物學行為之間的關系,為成釉細胞瘤分子病理研究及靶向治療提供參考依據(jù)。方法:1臨床資料30例成釉細胞瘤均為手術切除的新鮮標本。每例標本一部分經(jīng)10%福爾馬林固定,石蠟包埋,連續(xù)切片,厚度為4mm,用做病理診斷;另一部分立即凍入液氮,存放于-80?C冰箱備用。所有病例具有完整的臨床病理資料。另取10例人正常牙齦黏膜作為對照。2 DNA模板的制備按QIAamp DNA Mini Kit試劑盒說明操作。3引物設計與合成根據(jù)BRAF基因V600E設計錯配引物(BRAF M),引物3'端包含一個錯配位點,野生型無法擴增,選擇血栓素A合酶1(thromboxane A synthase 1,TBXAS1)基因作為內(nèi)參基因,與BRAF V600E特異性突變產(chǎn)物長度有差異,用于變性高效液相色譜分析。設計BRAF基因第15外顯子包含V600E突變位點的引物(BRAF N)進行測序分析。按照引物設計合成原則用Primer premier5.0軟件設計引物。4聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)多重PCR反應體系如下:BRAF基因和TBXAS1基因在一個擴增體系內(nèi)進行多重PCR,多重PCR反應體積25μl。PCR反應體系:Go Taq綠色體系Mix 12.5μl,BRAF M、TBXAS1上下游引物各0.5μl(0.2μM),DNA模板1μl(50ng),加無核酸酶水9.5μl。擴增循環(huán)參數(shù)如下:95?C預變性5分鐘,94?C 30秒,54?C 30秒,72?C 30秒,30次循環(huán),72?C延伸10分鐘。50μl PCR反應體系如下:Go Taq綠色體系Mix 25μl,BRAF N上下游引物各1.5μl(0.3μM),DNA模板5μl(250ng),加無核酸酶水17μl。擴增循環(huán)參數(shù)如下:95?C預變性2分鐘,95?C 30秒,58?C 30秒,72?C 30秒,30次循環(huán),72?C延伸10分鐘,PCR產(chǎn)物于2%瓊脂糖凝膠中電泳,60V 2.5小時,凝膠成像系統(tǒng)觀察并照相。5變性高效液相色譜分析(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)PCR產(chǎn)物在95?C下變性10分鐘,然后逐漸降至室溫,儲存在4?C直至DHPLC分析。PCR產(chǎn)物直接進樣于DNASep?核酸分析柱,平衡柱內(nèi)置0.1mol/L三乙基乙酞胺,設定固定流速0.9ml/分鐘,隨著緩沖液乙晴濃度逐漸升高,DNA依次從固相柱上洗脫下來,設定流動相A液和B液的配合比例,分析溫度50?C,設定紫外檢測波長260nm,WAVEMAKERTM軟件分析結果。6 DNA序列測定DNA瓊脂糖切膠純化按SK1131膠純化試劑盒說明操作(Sangon Biotech Co,Ltd.Shanghai)。取0.2ml的PCR管,5μl PCR反應體系:Big Dye Mix 1μl,待測的PCR產(chǎn)物1μl,待測DNA的正向引物1μl,無酶去離子水2μl,在冰上操作。僅更換待測DNA的反向引物1μl,其余不變。將PCR管置于BBI PCR儀上進行擴增。98?C變性2分鐘后進行PCR循環(huán),PCR循環(huán)參數(shù)為96?C 10秒,50?C 5秒,60?C 4分鐘,25個循環(huán),擴增結束后設置4?C保存。將混合物離心,將擴增產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到1.5ml離心管中。加入25μl醋酸鈉/乙醇混合液,充分振蕩,置冰上10分鐘以沉淀DNA。12000rpm于4?C離心30分鐘,棄上清。加70%的乙醇50μl洗滌沉淀2次。12000rpm于4?C離心5分鐘,棄上清,真空干燥沉淀15分鐘。加入12μl的純化產(chǎn)物于離心管中,振蕩讓其充分溶解DNA沉淀,短暫離心。移液至0.2ml PCR管中,短暫離心。熱變性95?C 2分鐘,冰中驟冷。上機操作按儀器操作說明書安裝毛細管,建立運行的測序順序文件。儀器將自動灌膠至毛細管,電泳結束后儀器會自動分析并打印出彩色測序圖譜,突變情況以測序為準。此步驟交上海生工生物工程股份有限公司完成。7統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理,采用c2檢驗,P0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。結果:1臨床病理資料分析30例成釉細胞瘤均經(jīng)病理確診。其中男性16例,女性為14例;年齡介于15~60歲,平均年齡為33.8歲。發(fā)病部位27例位于下頜骨,3例位于上頜骨。納入研究的成釉細胞瘤按2005年WHO頭頸部腫瘤病理學與遺傳學的分類標準進行分型:濾泡型10例,叢狀型9例,單囊型11例。其中腫瘤細胞密集,增殖活躍7例,腫瘤侵犯包膜5例,腫瘤術后復發(fā)11例。2 DHPLC分析30例成釉細胞瘤中,BRAF第15外顯子PCR擴增后均顯示與正常牙齦黏膜一樣的電泳條帶。DHPLC分析BRAF基因V600E突變,出現(xiàn)兩個洗脫峰。位于左側(cè)的洗脫峰為內(nèi)參TBXAS1基因擴增產(chǎn)物,片段大小100bp;位于右側(cè)的洗脫峰為BRAF基因突變檢測擴增產(chǎn)物,片段大小126bp。30例成釉細胞瘤中,DHPLC分析顯示18例波形呈雙峰,顯示V600E突變。3 BRAF基因突變情況DNA測序發(fā)現(xiàn)30例成釉細胞瘤有18例出現(xiàn)BRAF第15外顯子1799核苷酸位點處,單個堿基發(fā)生胸腺嘧啶(T)和腺嘌呤(A)的錯義突變,導致翻譯蛋白600位密碼子的纈氨酸(valine)被谷氨酸(glutamic acid)取代。應用Poly Phen2和SIFT基因組在線軟件對這個氨基酸的改變評估后結果是可能破壞蛋白的表達。4 BRAF基因突變與臨床病理的關系BRAF基因突變與患者的年齡、性別、生長部位、組織學類型、包膜侵犯的關系無統(tǒng)計學意義,而與腫瘤細胞增殖活躍、臨床復發(fā)相關。腫瘤細胞增殖活躍的病例BRAF基因突變率高于不活躍的病例,二者差別有顯著性(P0.05),臨床復發(fā)病例BRAF基因突變率高于未復發(fā)的病例,二者差別有顯著性(P0.05)。第二部分成釉細胞瘤SMO癌基因突變的實驗研究目的:成釉細胞瘤是一種常見的良性牙源性腫瘤,但存在局部侵襲性生長和較高的臨床復發(fā)率。Sonic hedgehog(SHH)信號通路被認為在牙胚生長發(fā)育中重要調(diào)控作用的信號通路,smoothened(SMO)癌基因編碼的SMO蛋白是SHH信號通路中的信號轉(zhuǎn)換器。本實驗采用聚合酶鏈反應-單鏈構象多態(tài)性分析結合DNA核酸序列測定技術檢測成釉細胞瘤SMO基因突變的情況,以探討SMO基因突變與成釉細胞瘤臨床病理和生物學行為的關系。方法:1臨床資料30例成釉細胞瘤均為手術切除的新鮮標本。每例標本一部分經(jīng)10%福爾馬林固定,石蠟包埋,連續(xù)切片,厚度為4mm,用做病理診斷;另一部分立即凍入液氮,存放于-80?C冰箱備用。所有病例具有完整的臨床病理資料。另取10例人正常牙齦黏膜作為對照。2 DNA模板的制備按QIAGEN DNA Mini kit試劑盒說明操作。3引物設計與合成根據(jù)SMO基因各外顯子序列按照引物合成原則并參考文獻設計用Primer premier5.0軟件設計引物。4 PCR反應PCR反應體系如下:Go Taq綠色體系Mix 25μl,SMO上下游引物各1.5μM,DNA模板250ng,無核酸酶水17μl。擴增循環(huán)參數(shù)如下:95?C預變性2分鐘,95?C 30秒,55~60?C 30秒,72?C 30秒,30次循環(huán),72?C延伸10分鐘,PCR產(chǎn)物于2%瓊脂糖凝膠中電泳,60V 2.5小時,凝膠成像系統(tǒng)觀察并照相。5單鏈構象多態(tài)性分析(single strand conformation polymorphism,SSCP)取5μl PCR擴增產(chǎn)物與變性上樣液按1:1的比例加入0.5ml離心管中,混勻。上樣前95?C變性10分鐘,立即冰浴驟冷,低溫瞬時離心,取變性樣品6μl,以微量加樣器上樣。冷庫中電泳,電泳液溫度保持4?C。250V 5分鐘,之后調(diào)整電壓60V,電泳12~14小時。取出聚丙烯酰胺凝膠膠板,雙蒸水沖洗3次,約15秒,凝膠置于銀染固定液中固定6分鐘,雙蒸水清洗10秒×3次,0.1%Ag NO3染液20分鐘,雙蒸水洗3~5次,顯色液中顯色7分鐘,以上步驟均在搖床中進行,避光,終止液中10分鐘,再用水沖洗即可,掃描膠片記錄結果。結果判斷:每次電泳都以正常牙齦黏膜擴增產(chǎn)物作對照,若腫瘤標本出現(xiàn)電泳條帶的增多、減少或位置的遷移,即為異常泳動條帶,說明該樣本中存在基因突變。6 DNA序列測定7統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理,采用c2檢驗,P0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。結果:1臨床病理資料分析結果同第一部分。2 PCR-SSCP分析30例成釉細胞瘤組織中,各外顯子PCR擴增后均顯示與正常牙齦黏膜一樣的電泳條帶。SSCP銀染后,第3外顯子出現(xiàn)9例異常電泳條帶,第5外顯子出現(xiàn)10例異常電泳條帶,第6外顯子出現(xiàn)12例異常電泳條帶,第10外顯子出現(xiàn)5例電泳條帶,其余外顯子未出現(xiàn)異常電泳條帶。3 SMO基因突變情況DNA測序發(fā)現(xiàn)30例成釉細胞瘤突變結果:第2外顯子出現(xiàn)1例單堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)的同義突變,表現(xiàn)為176位氨基酸均為谷氨酸(glutamic acid);第3外顯子出現(xiàn)9例單堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)的同義突變,表現(xiàn)為194位氨基酸均為谷氨酸(glutamic acid);第5外顯子有11例單堿基突變,其中5例單堿基胞嘧啶(C)和腺嘌呤(A)的錯義突變,導致翻譯蛋白364密碼子的蘇氨酸(threonine)被天冬酰胺(asparagine)取代,有6例單堿基鳥嘌呤(G)和腺嘌呤(A)的同義突變,表現(xiàn)為379位氨基酸均為丙氨酸(alanine);第6外顯子出現(xiàn)12例單堿基胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)的同義突變,表現(xiàn)為383位氨基酸均為甘氨酸(glycine);第10外顯子出現(xiàn)6例單堿基鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)的錯義突變,導致翻譯蛋白590密碼子的絲氨酸(serine)被蘇氨酸(threonine)取代。應用Poly Phen2和SIFT基因組在線軟件對第364密碼子的改變評估后結果是可能損傷蛋白的表達;對第590密碼子改變Poly Phen2結果是很可能破壞蛋白的表達,而SIFT結果對蛋白表達影響是可容忍的。4 SMO基因突變與臨床病理的關系SMO基因突變與患者的性別、部位、組織學類型和腫瘤臨床復發(fā)之間的關系無統(tǒng)計學意義,而與年齡、增殖活躍,包膜侵犯密切相關。小于和等于20歲患者SMO基因突變率高于20歲以上患者,差別有顯著性(P0.05)。腫瘤細胞增殖活躍者突變率高于不活躍者,二者差別有顯著性(P0.05)。腫瘤細胞包膜內(nèi)侵犯的SMO基因突變率高于未侵犯包膜者,二者差別有顯著性(P0.05)。第三部分成釉細胞瘤RECK抑癌基因突變及蛋白表達研究目的:腫瘤的發(fā)生是一個多階段,多因素參與的過程。伴Kazal域的富半胱氨酸反向誘導蛋白(reversion inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs,RECK)基因是近來研究熱點集中的較新的抑癌基因�？梢载撔哉{(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs),從而抑制MMPs降解細胞外基質(zhì)的作用。本實驗采用DNA核酸序列測定技術,應用Western blot檢測30例成釉細胞瘤RECK基因突變及RECK蛋白和MMP-9蛋白表達情況,與臨床病理資料對比分析,以探討RECK基因突變與成釉細胞瘤臨床病理和生物學行為之間的關系。方法:1臨床資料30例成釉細胞瘤均為手術切除的新鮮標本。每例標本一部分經(jīng)10%福爾馬林固定,石蠟包埋,連續(xù)切片,厚度為4mm,用做病理診斷;另一部分立即凍入液氮,存放于-80?C冰箱備用。所有病例具有完整的臨床病理資料。另取10例人正常牙齦黏膜作為對照。2 DNA模板的制備按QIAGEN DNA Mini kit試劑盒說明操作。3引物設計與合成根據(jù)RECK基因1,8,9,11,13,15外顯子序列按照引物合成原則并參考文獻用Primer premier5.0軟件設計引物。4 PCR反應PCR反應體系如下:Go Taq綠色體系Mix 25μl,RECK上下游引物各1.5μM,DNA模板250ng,無核酸酶水17μl。擴增循環(huán)參數(shù)如下:95?C預變性2分鐘,95?C 30秒,58~60?C 30秒,72?C 30秒,30次循環(huán),72?C延伸10分鐘,PCR產(chǎn)物于2%瓊脂糖凝膠中電泳,60V 2.5小時,凝膠成像系統(tǒng)觀察并照相。5免疫印跡(Western blot)取冷凍腫瘤組織標本進行組織總蛋白的提取,按照BCA蛋白定量試劑盒說明進行蛋白定量,計算待測樣品的蛋白濃度。配膠與灌膠,蛋白變性上樣,電泳,轉(zhuǎn)膜,預染,封閉,一抗孵育,二抗孵育,化學發(fā)光法檢測,用Gene Tool from Syngene software圖像分析軟件分析目的和內(nèi)參條帶灰度值,計算出相對蛋白表達量。6 DNA序列測定7統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理,采用c2檢驗,P0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。Western blot實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(Mean±SD)表示,單因素方差分析對實驗結果進行分析,P0.05差異具有統(tǒng)計學意義。結果:1臨床病理資料分析結果同第一部分。2 RECK基因突變情況30例成釉細胞瘤組織中,第1,8,9,11,13,15外顯子PCR擴增后均顯示與正常牙齦黏膜一樣的電泳條帶。DNA測序發(fā)現(xiàn)30例成釉細胞瘤突變結果:第1,8外顯子未發(fā)現(xiàn)突變位點;第9外顯子出現(xiàn)11例單堿基鳥嘌呤(G)和腺嘌呤(A)的錯義突變,導致翻譯蛋白275位密碼子的纈氨酸(valine)被異亮氨酸(isoleucine)取代;第11外顯子有3例單堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)的錯義突變,導致翻譯蛋白395密碼子的異亮氨酸(isoleucine)被纈氨酸(valine)取代;第13外顯子出現(xiàn)12例單堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)的同義突變,表現(xiàn)為520位氨基酸均為脯氨酸(proline);第15外顯子出現(xiàn)11例單堿基胸腺嘧啶(T)和腺嘌呤(A)的同義突變,表現(xiàn)為翻譯蛋白625位氨基酸均為精氨酸(arginine)。應用Poly Phen2和SIFT基因組在線軟件對第275密碼子的改變評估后結果是可能損傷蛋白的表達;對第395密碼子的改變評估后結果是對蛋白表達的影響是良性的。3 Western blot檢測RECK蛋白和MMP-9蛋白在成釉細胞瘤中的表達與RECK基因突變的關系:Gene Tool檢測Western blot樣本條帶相對定量分析結果顯示:RECK突變組,RECK蛋白相對表達量為0.43±0.08,MMP-9蛋白相對表達量為0.83±0.07;未突變組RECK蛋白相對表達量為0.66±0.06,MMP-9蛋白相對表達量為0.63±0.05;正常牙齦組,RECK蛋白相對表達量為0.87±0.06,MMP-9蛋白相對表達量為0.49±0.05。統(tǒng)計學分析顯示RECK蛋白在突變組表達低于未突變組,二者差別有顯著性(P0.05),突變組和未突變組蛋白表達均低于正常牙齦組,差別均有顯著性(P0.05)。MMP-9蛋白在RECK突變組表達高于未突變組,二者差別有顯著性(P0.05),突變組和未突變組蛋白表達均高于正常牙齦組,差別均有顯著性(P0.05)。4 RECK基因突變與臨床病理的關系RECK基因突變與患者的年齡、性別、生長部位和組織學類型之間的關系無統(tǒng)計學意義,而與增殖活躍,包膜侵犯和腫瘤復發(fā)密切相關。腫瘤細胞增殖活躍者突變率高于不活躍者,二者差別有顯著性(P0.05)。腫瘤細胞包膜內(nèi)侵犯的SMO基因突變率高于未侵犯包膜者,二者差別有顯著性(P0.05)。臨床復發(fā)病例突變率高于未復發(fā)病例,二者差別有顯著性(P0.05)。結論:1成釉細胞瘤BRAF基因突變表現(xiàn)為V600E突變,突變率60%。2 BRAF基因V600E突變和成釉細胞瘤的增殖活躍狀態(tài)和腫瘤臨床復發(fā)密切相關。3成釉細胞瘤SMO基因突變主要發(fā)生在第2,3,5,6,10外顯子單堿基發(fā)生,錯義突變熱點在第364,590密碼子,其中T364N對蛋白異常表達的影響占主要作用。4 SMO基因突變年輕患者發(fā)生率高,與成釉細胞瘤腫瘤細胞增殖活躍和包膜內(nèi)侵犯密切相關。5成釉細胞瘤RECK基因第9,11,13,15外顯子突變?yōu)閱螇A基發(fā)生。其中錯義突變熱點為第275,395密碼子,其中V275I對蛋白異常表達影響占主要作用。6成釉細胞瘤RECK基因突變與腫瘤細胞增殖活躍,包膜內(nèi)侵犯和腫瘤臨床復發(fā)密切相關。RECK蛋白的低表達與基因突變關系密切。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.82

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本文編號：1699051