本文選題：DICER1　切入點(diǎn)：胸膜肺母細(xì)胞瘤　出處：《首都醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:研究DICER1綜合征的共病特征、潛在新表型以及綜合征所包含各個(gè)表型的突變攜帶率,為DICER1綜合征的遺傳咨詢與疾病管理提供支持。探索DICER1綜合征的標(biāo)志性疾病——胸膜肺母細(xì)胞瘤(pleuropulmonary blastoma,PPB)患兒的DICER1基因突變攜帶率,并明確我國(guó)患兒的病理分型分布和共病情況,為尋找高危人群制訂篩查方案提供基礎(chǔ),輔助疾病診斷和疾病管理。方法:對(duì)Pub Med、Embase、萬方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索,檢索與DICER1綜合征相關(guān)的文獻(xiàn)。總結(jié)DICER1綜合征的共病特征,探索DICER1綜合征的潛在新表型,并對(duì)DICER1綜合征所包含各個(gè)疾病的突變攜帶率進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。之后,于北京兒童醫(yī)院連續(xù)收集PPB患者及其一級(jí)親屬的血液樣本,對(duì)所有樣本的DICER1基因全長(zhǎng)加2kb啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行測(cè)序,以檢測(cè)患者及其一級(jí)親屬是否攜帶DICER1基因突變。測(cè)序結(jié)果經(jīng)過SNV及In Del檢測(cè)得到的結(jié)果文件經(jīng)過文本處理和annovar/VEP/snp EFF軟件注釋后得到最終的結(jié)果文件。根據(jù)數(shù)據(jù)的可信度、變異的位置、變異對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響等信息,對(duì)變異結(jié)果進(jìn)行篩選。同時(shí)收集患兒臨床信息與家族史。然后對(duì)其中一個(gè)雙生子家系的血液樣本和患兒的腫瘤組織樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序。該研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(IEC-C-028-A10-V.05),所有患者及其親屬均簽署知情同意。之后,回顧性調(diào)查北京兒童醫(yī)院2006-2016年之間的PPB病例,提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括確診日期、首次診斷、入院診斷、出院主診斷、病理分型、是否幼時(shí)易患呼吸道疾病、肺囊腫病史、其它共病史、隨訪日期信息等信息。所有數(shù)據(jù)均用Epidata軟件進(jìn)行管理。確診年齡(月)用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示,基本信息與診斷信息用構(gòu)成比進(jìn)行描述。結(jié)果:(1)研究最終納入48篇文獻(xiàn),并從中摘錄共病患者72例。其中女性46例(64%),男性18例(25%),其余8名患者的性別未知。72例患者中有31例(40%)患有2種以上共存疾病,其中19例患者不僅患DICER1綜合征已包含疾病,還患有DICER1綜合征尚未包含的疾病,包括先天性疾病、腫瘤、囊性病變、息肉病等,這些與DICER1綜合征并發(fā)的疾病可能是DICER1綜合征的潛在表型。PPB、囊性腎瘤和塞-萊二氏細(xì)胞瘤合并的DICER1種系突變攜帶率分別為66.9%、73.2%和57.1%。上述疾病合并的DICER1體細(xì)胞突變攜帶率分別為92.4%、87.9%和43.3%。(2)12例PPB患者(病理分型結(jié)果6例為Ⅱ型,6例Ⅲ型)及其一級(jí)親屬的DICER1基因突變檢測(cè)結(jié)果顯示:12例患者中,7例患者攜帶致病性DICER1突變,其中6例病例攜帶的突變?yōu)閷?dǎo)致蛋白截短的移碼突變或無義突變;另一個(gè)病例攜帶影響剪接位點(diǎn)的DICER1突變。雙生子家系的全基因組測(cè)序結(jié)果顯示該雙生子為同卵雙生,該患兒腫瘤組織攜帶135,109個(gè)體細(xì)胞突變,包括TDG基因的無義突變和DICER1基因RNase III結(jié)構(gòu)域內(nèi)的錯(cuò)義突變。此外,腫瘤組織的某些癌癥驅(qū)動(dòng)基因也發(fā)生突變,如EGFR,ALK和FOXA1。12例患者中2例突變陽性病例在PPB確診前曾被診斷患有肺囊腫。此外,一例患者具有甲狀腺疾病家族史。(3)2006-2016年期間于兒童醫(yī)院就診的PPB病例共27例;15例男性,12例女性。病理分型僅2例為Ⅰ型,5例為Ⅱ型,6例為Ⅲ型。首診為PPB的病例僅1例(3.7%);首診時(shí)患兒常被診斷為腫物性質(zhì)待查(n=9,33.3%)和肺囊性病變(n=5,18.5%)。2例患者首診為肺囊性病變,而兒童醫(yī)院入院診斷為腫物性質(zhì)待查,提示病情進(jìn)展。1例患者患雙側(cè)PPB;2例患者患先天性肺囊腫;2例患者患肺大皰;一例患者患腎上腺腫瘤。結(jié)論:DICER1綜合征共病的發(fā)生提示該患者及其親屬很可能攜帶可遺傳的致病性DICER1基因種系突變。因此有必要為DICER1綜合征的共病患者提供分子遺傳學(xué)檢測(cè),并提供相應(yīng)的遺傳咨詢和疾病管理。中國(guó)PPB患者的種系突變頻率與已發(fā)表的研究相似,但北京兒童醫(yī)院PPB患兒的診療現(xiàn)狀則提示我國(guó)PPB患兒,尤其是在基層醫(yī)院就診的PPB患兒面臨著誤診率高而導(dǎo)致延誤治療的診療困境,我們可以嘗試性地將DICER1突變的檢測(cè)整合到臨床診療過程中,用以輔助疾病診斷和疾病管理,尤其是有助于鑒別PPB和先天肺囊腫。
[Abstract]:Objective : To study the characteristics of DICER1 syndrome ( DICER1 syndrome ) , the potential new phenotype and the mutation carrying rate of the phenotype contained in the syndrome , and to provide the support for the genetic counseling and disease management of DICER1 syndrome . The mutations of DICER1 somatic mutations in patients with DICER1 syndrome were 92.4 % , 73.2 % and 57.1 % , respectively .

【學(xué)位授予單位】：首都醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 范茂槐;曾騏;張娜;陳誠(chéng)豪;;兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤的誤診原因分析[J];中華小兒外科雜志;2008年06期

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本文編號(hào)：1694084