發(fā)布時間：2018-03-18 17:05

  本文選題：原發(fā)性纖毛運動障礙　切入點：Kartagener綜合征　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)是纖毛結(jié)構(gòu)缺陷和(或)運動障礙造成纖毛黏液清除能力降低或喪失的罕見遺傳性疾病,遺傳方式大多為常染色體隱性遺傳,少數(shù)為常染色體顯性遺傳和X染色體連鎖遺傳,另有部分遺傳方式未明。纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能缺陷是PCD發(fā)病主要原因,與其發(fā)病相關(guān)的"9+2"結(jié)構(gòu)運動纖毛主要分布于上下呼吸道、耳咽管、室管膜、輸卵管、精子鞭毛等處,受累器官決定PCD臨床癥狀,主要表現(xiàn)為慢性鼻-鼻竇炎、滲出性中耳炎、反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張,可伴男性不育、女性生育能力降低等,其中約50%合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位稱為Kartagener綜合征。PCD輔助檢查多種多樣,包括鼻呼出氣一氧化氮、影像學(xué)檢查、高速數(shù)字視頻成像、透射電子顯微鏡、基因檢測等,但都有其不可避免的缺陷,目前尚無診斷"金標(biāo)準(zhǔn)"。基因檢測聯(lián)合其他檢查有助于PCD的早期和精確診斷,PCD纖毛結(jié)構(gòu)缺陷類型與其基因突變型相關(guān)。有關(guān)PCD致病基因的研究多在歐美白種人中進(jìn)行,我國PCD患者的分子遺傳特點是否與西方國家存在差異尚不明確。目的:探討原發(fā)性纖毛運動障礙纖毛超微結(jié)構(gòu)缺陷及基因突變特點,分析其基因型-纖毛結(jié)構(gòu)表型關(guān)聯(lián)性。方法:對山東省立醫(yī)院兒科2013年-2016年通過支氣管粘膜活檢電鏡診斷的4例PCD患兒采用靶向目標(biāo)捕獲結(jié)合二代測序,分析其臨床表現(xiàn)、纖毛超微結(jié)構(gòu)和基因突變特點。通過關(guān)鍵詞"PCD、gene、chinese"分別檢索在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM)、人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)、Pubmed和中國知網(wǎng)(CNKI)上報道的中國PCD患者基因突變的相關(guān)資料,總結(jié)其基因突變和纖毛結(jié)構(gòu)的關(guān)系。結(jié)果:(1)4例患兒年齡3-11歲,3女1男,均有反復(fù)呼吸道感染、慢性鼻-鼻竇炎;2例伴全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位;4例胸部高分辨率CT均有支氣管擴(kuò)張,其中1例伴有彌漫性泛細(xì)支氣管炎征象。(2)纖毛超微結(jié)構(gòu)2例為內(nèi)外動力臂缺失,2例為微管數(shù)目異常+內(nèi)動力臂缺陷;3例發(fā)現(xiàn)PCD相關(guān)基因突變,分別為LRRC6基因復(fù)合雜合突變、DNAH5及DNAH11雜合突變、CCDC39基因純和突變,]例未發(fā)現(xiàn)已知PCD相關(guān)致病基因變異,例3患兒胞姐有反復(fù)呼吸道感染、慢性鼻-鼻竇炎癥狀,基因驗證同為CCDC39純和突變。以上突變位點均為未報道的新突變。(3)我國關(guān)于PCD致病基因的研究病例集中在Kartagener綜合征患者,共7例基因檢測陽性患者中,6例為Kartagener綜合征,其基因型-結(jié)構(gòu)表型關(guān)聯(lián)性與以往報道基本相符。結(jié)論:對于自幼反復(fù)呼吸道感染,反復(fù)咳喘治療效果不佳者,胸部影像學(xué)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張或細(xì)支管炎的患者,注意鑒別PCD。PCD纖毛結(jié)構(gòu)及運動障礙與其基因突變類型相關(guān),基因檢測聯(lián)合其他輔助檢查有助于PCD的早期和精確診斷。通過先證者的基因診斷,明確其遺傳病因,對于PCD患者家庭遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷具有指導(dǎo)意義。
[Abstract]:Background: primary ciliated dyskinesia (PCD) is a rare hereditary disease caused by ciliated structural defects and / or dyskinesia, which decreases or loses the mucus clearance ability of ciliates. Most of the genetic patterns are autosomal recessive inheritance. A few were autosomal dominant inheritance and X chromosome linkage inheritance, and some of the genetic patterns were unknown. Ciliated structure and / or functional defects were the main causes of PCD. The motility cilium of "9.2" structure associated with the disease was mainly distributed in the upper and lower respiratory tract, otopharynx tube, ependyma, fallopian tube, sperm flagella, etc. The clinical symptoms of PCD were determined by the involved organs, which were mainly characterized by chronic rhinosinusitis and effusion otitis media. Recurrent respiratory tract infection, bronchiectasis, male infertility, and decreased fertility in women, among them, about 50% patients with visceral transposition called Kartagener syndrome. PCD adjuvant examinations include nasal exhalation nitric oxide, imaging examination, and so on. High-speed digital video imaging, transmission electron microscopy, gene detection and so on, but all have their inevitable defects, At present, there is no diagnostic "gold standard". Gene detection combined with other tests is helpful to the early and accurate diagnosis of PCD ciliated structural defects associated with its gene mutation. The study of PCD pathogenic genes is mostly carried out in Caucasians in Europe and America. It is not clear whether the molecular genetic characteristics of PCD patients in China are different from those in western countries. Objective: to investigate the ultrastructural defects and gene mutation characteristics of cilia in patients with primary ciliate dyskinesia. Methods: from 2013 to 2016, four cases of PCD diagnosed by electron microscope of bronchial mucosa biopsy were analyzed by targeting target capture combined with second-generation sequencing, and their clinical manifestations were analyzed. Cilium ultrastructure and gene mutation characteristics. The relevant data of gene mutations in Chinese PCD patients reported in online human Mendelian genetic database (OMIM), human gene mutation database (PCD) Pubmed and CNKI were searched by using the key word "PCD gene gene". Results there were 4 children aged 3-11 years with recurrent respiratory tract infection, 2 patients with chronic rhinosinusitis accompanied with total visceral transposition, 4 patients with bronchiectasis, and 4 patients with chronic rhinosinusitis accompanied with total visceral transposition. One case with diffuse panbronchiolitis.) the ultrastructure of cilium was found in 2 cases with loss of internal and external dynamic arm, 2 cases with abnormal number of microtubules, 3 cases with abnormal number of microtubules and 3 cases with PCD related gene mutation. LRRC6 gene combined heterozygous mutation (LRRC6 H5) and DNAH11 heterozygosity mutation (CCDC39) were pure and mutated respectively. There was no known mutation of PCD related pathogenic gene. In case 3, there was recurrent respiratory tract infection and chronic rhinosinusitis. All of the above mutation sites are new mutations, which are not reported. In our country, the study of PCD pathogenicity genes is concentrated in the patients with Kartagener syndrome, 6 out of 7 patients with positive gene test are Kartagener syndrome. Conclusion: for the young patients with recurrent respiratory tract infection and the treatment of repeated cough and asthma, the chest imaging findings were bronchiectasis or bronchitis. Attention should be paid to the identification of ciliated structure and dyskinesia of PCD.PCD associated with the type of gene mutation. Gene detection combined with other auxiliary examinations is helpful to the early and accurate diagnosis of PCD. The genetic cause of the disease can be identified by gene diagnosis of the proband. It has guiding significance for family genetic counseling and prenatal diagnosis of PCD patients.
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R725.9

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本文編號：1630499