本文選題：乳腺癌　切入點(diǎn)：線粒體基因　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù),顯示乳腺癌在全世界女性中的發(fā)病率排名第一,死亡率列惡性腫瘤第五位;中國腫瘤登記點(diǎn)公布的數(shù)據(jù)顯示乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,死亡率位居第六。乳腺癌是一種多基因、多因素和多階段累計(jì)的過程,呈現(xiàn)明顯的家族聚集性,其中基因改變被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)生的基礎(chǔ)。不同于核DNA(nuclear DNA),線粒體DNA(mitochondrial DNA)缺乏組蛋白的保護(hù)、修復(fù)能力差以及處于富含活性氧(reactive oxygen species,簡(jiǎn)稱ROS)的環(huán)境中,因此易于產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷,從而易于發(fā)生基因改變。針對(duì)線粒體基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,眾多學(xué)者展開了大量的研究工作,研究結(jié)果表明表明線粒體D-loop區(qū)基因多態(tài)性與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。線粒體基因D-loop區(qū)通過影響線粒體基因的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制而改變線粒體基因,而線粒體基因編碼區(qū)因其幾乎不含有內(nèi)含子,故線粒體編碼區(qū)基因的單核苷酸多態(tài)性可通過改變編碼的氨基酸類型從而改變線粒體功能。因此,開展線粒體編碼區(qū)基因與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性研究具有重要的意義。本研究中選擇線粒體編碼區(qū)基因?yàn)檠芯繉?duì)象,主要檢測(cè)區(qū)域?yàn)榫�粒體編碼區(qū)基因COX,選取外周靜脈血液樣本,進(jìn)行測(cè)序并與標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行對(duì)比找到多態(tài)性位點(diǎn),運(yùn)用KW與卡方檢驗(yàn)探究多態(tài)性位點(diǎn)、多態(tài)性頻次與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,為解決乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法提供了一種新的思路。方法:1線粒體DNA的提取,所有患者均為女性,既往無乳腺及其他惡性腫瘤病史,且均為非孕期。所有入組患者均于2008年1月至2015年10月期間在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心就診。其中本次實(shí)驗(yàn)入組的散發(fā)性乳腺癌患者為161名,家族性乳腺癌患者為67名,所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌。家族性乳腺癌的一級(jí)親屬共41名,此外還有161名正常對(duì)照組,均為在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院體檢中心體檢的無乳腺疾病的健康人,乳腺疾病包括良性和惡性乳腺疾病。2目的基因檢測(cè),PCR擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序,在網(wǎng)站獲取劍橋標(biāo)準(zhǔn)人類線粒體DNA序列,然后利用兩款軟件進(jìn)行DNA序列分析。首先應(yīng)用DNAMAN序列分析軟件,將各實(shí)驗(yàn)組的血線粒體DNA目的基因段與以獲取的標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行多序列對(duì)比分析,找出提示的突變位點(diǎn)。然后在Chromas軟件中找到相對(duì)應(yīng)的突變位點(diǎn),再次確認(rèn)是否發(fā)生突變,并記錄下來。3統(tǒng)計(jì)、分析,把經(jīng)過對(duì)比分析的資料,進(jìn)行仔細(xì)、嚴(yán)密的匯總。內(nèi)容主要包括有多少突變位點(diǎn),以及每一個(gè)突變位點(diǎn)在各實(shí)驗(yàn)分組中的人員配比情況,列出相應(yīng)的表格。采用卡方檢驗(yàn)(χ~2檢驗(yàn),Pearson Chi-Squaretest)對(duì)各組資料的構(gòu)成比進(jìn)行分析。要求理論頻數(shù)不應(yīng)小于5。當(dāng)有1=理論頻數(shù)5時(shí),運(yùn)用連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn),當(dāng)理論頻數(shù)小于1時(shí),運(yùn)用確切概率法計(jì)算概率。多態(tài)性位點(diǎn)分布頻次的分析采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn),對(duì)樣本總體進(jìn)行檢驗(yàn),如果P0.05,樣本總體具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,再使用nemenyi繼續(xù)4組間分析,P0.0126,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSSversion21統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1臨床資料分析,各組間年齡的比較未見明顯差異(P0.05),提示各組間年齡均衡,其他實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有可比性。對(duì)于家族和散發(fā)性乳腺癌組患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比,兩組的病理類型(P=0.013)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,其中髓樣癌(P=0.012)、浸潤(rùn)性小葉癌(P=0.045),家族性乳腺癌患者以上類型腫瘤發(fā)生率較散發(fā)性乳腺癌高,提示家族性乳腺癌患者病理類型惡性程度更高。其余的臨床資料,分別包括臨床分期(P=0.436)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.069)、絕經(jīng)情況(P=0.152)、HER-2的表達(dá)(P=0.218)及激素受體的表達(dá)情況(P=0.847),均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示本組研究中的散發(fā)性和家族性患者的臨床生物學(xué)特性相匹配。2線粒體基因編碼區(qū)COⅠ、COⅡ、COⅢ基因多態(tài)性改變與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析。各實(shí)驗(yàn)組的多態(tài)性改變經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,運(yùn)用卡方檢驗(yàn)(χ~2檢驗(yàn),Pearson Chi-Squaretest)計(jì)算出P值,P0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以考慮這個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性改變與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。2.1散發(fā)乳腺癌組與正常對(duì)照組統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,在線粒體基因編碼區(qū)COⅠ基因上,散發(fā)性乳腺癌組與正常對(duì)照組相比7196C/A位點(diǎn)(P=0.034)存在多態(tài)性,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在線粒體基因編碼區(qū)COⅢ基因上,散發(fā)性乳腺癌組與正常對(duì)照組比較,9545A/G(P=0.036)、9548G/A(P=0.003)位點(diǎn)存在多態(tài)性,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示這些位點(diǎn)多態(tài)性可能與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。2.2在9548G/A位點(diǎn),家族性乳腺癌組(P=0.027)與對(duì)照組比較,此位點(diǎn)多態(tài)性發(fā)生率高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但與散發(fā)性乳腺癌組對(duì)比(P=1.00),發(fā)生率無明顯差別,無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示此位點(diǎn)的多態(tài)性可能僅與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有相關(guān)性。3各實(shí)驗(yàn)組的線粒體基因COⅠ(5904~7445base)、COⅡ(7586~8269base)、COⅢ(9207~9990base)每個(gè)樣本多態(tài)性位點(diǎn)頻次分布與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。分為兩組進(jìn)行比較,均采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn),對(duì)樣本總體進(jìn)行檢驗(yàn)(P0.05視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異),Nemenyi(4組間比較α=0.125)數(shù)據(jù)結(jié)果提示散發(fā)性乳腺癌組、家族性乳腺癌組、一級(jí)親屬組多態(tài)性頻次分布在引物4和6號(hào)組較正常對(duì)照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,均高于健康對(duì)照組。但散發(fā)性乳腺癌與家族性乳腺癌之間、散發(fā)性乳腺癌和一級(jí)親屬及家族性乳腺癌和一級(jí)親屬組多態(tài)性頻次無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示線粒體基因氧化損傷在散發(fā)性乳腺癌及家族性乳腺癌親屬中的累積高于正常對(duì)照組。結(jié)論:1 COⅠ、COⅡ、COⅢ基因的檢測(cè)中,發(fā)現(xiàn)7196C/A位點(diǎn)、9545A/G、9548G/A與散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性,增加了散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2 9548G/A位點(diǎn)可能同時(shí)增加了家族性和散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3在線粒體編碼區(qū)COX基因的7100-7700bp及9300-10000bp基因片段上,散發(fā)性和家族性乳腺癌及其一級(jí)親屬的單核苷酸多態(tài)性分布頻次較正常對(duì)照組高,提示腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體的損傷積累較快、較多,也提示細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1613046