本文選題：組織因子途徑抑制物2　切入點(diǎn)：甲基化　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分 血清TFPI2基因甲基化在肝細(xì)胞癌診斷中的價(jià)值研究研究背景：肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全球癌癥相關(guān)性死亡中排第三位,是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的主要事件。盡管近年來(lái)在肝癌治療方面已經(jīng)取得諸多進(jìn)展,但肝癌患者的預(yù)后和生存情況仍然不容樂觀,因?yàn)槎鄶?shù)肝癌病例在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展到晚期,錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)。目前用于診斷肝癌的方法主要包括血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)和各種影像學(xué)技術(shù)(腹部超聲、CT和磁共振成像等)。然而,AFP和影像學(xué)技術(shù)各有其自身的局限性。AFP診斷敏感性相對(duì)較低,尚有30%～40%的肝癌患者AFP檢測(cè)呈陰性。影像學(xué)技術(shù)的檢測(cè)能力很大程度上依賴于檢查者的專業(yè)知識(shí)、患者肝硬化情況和腫瘤的大小,這使得在腫瘤初始階段有效和及時(shí)地診斷肝癌較為困難。因此,非常有必要開發(fā)新的標(biāo)志物,以提高早期檢測(cè)和診斷肝癌的水平。在尋找新的標(biāo)志物過程中,循環(huán)游離DNA (cell-free DNA, cfDNA)逐漸成為研究熱點(diǎn)。cfDNA是指不含細(xì)胞的血漿/血清中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外DNA。早在三十多年前就有研究者發(fā)現(xiàn),腫瘤患者血清中cfDNA水平明顯高于非腫瘤性疾病患者。此后,越來(lái)越多的研究表明,由腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死和分泌而來(lái)的cfDNA可用于包括HCC在內(nèi)的各種腫瘤的早期檢測(cè)。血液中cfDNA可以發(fā)生多種變化,包括基因突變、微衛(wèi)星變異、表觀遺傳學(xué)改變以及線粒體DNA突變等。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn),表觀遺傳學(xué)改變?cè)谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。腫瘤特異性基因啟動(dòng)子區(qū)的異常甲基化而引起的表觀遺傳沉默已被證明在肝細(xì)胞癌的發(fā)生中起著非常重要的作用。已經(jīng)有報(bào)道顯示,許多抑癌基因如p16、p15、GSTP1、 RASSF1A、APC和SFRP1等均在HCC患者血清/血漿中發(fā)生了異常甲基化,可能作為早期無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)和診斷HCC的表觀遺傳標(biāo)志物。對(duì)cfDNA的甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)已經(jīng)成為早期診斷HCC最有前景的方法之一組織因子途徑抑制物2(tissue factor pathway inhibitor 2, TFPI2)是一種Kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑,可以通過抑制纖溶酶和胰蛋白酶介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶活化而抑制腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。既往的研究已經(jīng)證明,TFPI2是一個(gè)潛在的抑癌基因,在多種腫瘤(如結(jié)直腸癌)中均可通過發(fā)生啟動(dòng)子甲基化而致表達(dá)沉默。此外,TFPI2基因甲基化已被證明在結(jié)直腸癌患者血清中較為常見,被認(rèn)為是一個(gè)可用于結(jié)直腸癌診斷的潛在血清腫瘤標(biāo)志物。最近,TFPI2被發(fā)現(xiàn)是肝癌的抑癌基因,并可通過包括啟動(dòng)子甲基化在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)改變而致表達(dá)沉默。目的：本研究旨在探討HCC患者血清TFPI2基因甲基化的表達(dá)規(guī)律,研究血清TFPI2基因甲基化在HCC診斷中的潛在價(jià)值。方法：本研究入組了2011年7月～2015年6月期間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院就診的96例HCC患者、51例肝硬化(1iver cirrhosis,LC)患者、50例慢性乙型肝炎(chronichepatitis B,CHB)患者和36例正常對(duì)照者。HCC診斷依據(jù)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)發(fā)布的《肝細(xì)胞癌臨床指南》(2010年更新版),LC及CHB診斷依據(jù)AASLD發(fā)布的《慢性乙型肝炎實(shí)踐指南》(2009年更新版),我們采用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)并比較了HCC、LC、CHB患者及正常對(duì)照者血清樣本中TFPI2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀態(tài)。結(jié)果：1.HCC患者血清中TFPI2基因啟動(dòng)子甲基化率(43.8%,42/96)明顯高于LC患者(9.8%,5/51；P=0.000)、CHB患者(14.0%,7/50；P=0.000)和正常對(duì)照者(13.9%,5/36；P=0.001),提示TFPI2基因甲基化在HCC患者血清中較為常見。2.當(dāng)用于區(qū)分HCC與LC患者時(shí),血清TFPI2基因甲基化的診斷敏感性和特異性分別為43.8%和90.2%,血清AFP(截點(diǎn)值取20ng/ml)的診斷敏感性和特異性為61.5%和94.1%,而兩者聯(lián)合時(shí)的診斷敏感性和特異性為77.1%和84.3%。當(dāng)用于區(qū)分HCC與CHB患者時(shí),血清TFPI2基因甲基化的診斷敏感性和特異性分別為43.8%和86.0%,血清AFP的診斷敏感性和特異性為61.5%和88.0%,而兩者聯(lián)合時(shí)的診斷敏感性和特異性為77.1%和76.0%。當(dāng)用于區(qū)分HCC患者與正常對(duì)照者時(shí),血清TFPI2基因甲基化的診斷敏感性和特異性分別為43.8%和86.1%,血清AFP的診斷敏感性和特異性為61.5%和100%,而兩者聯(lián)合時(shí)診斷敏感性和特異性為77.1%和86.1%。由此可見,雖然血清TFPI2基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化狀態(tài)用于診斷HCC的敏感性和特異性均低于AFP,但是兩者聯(lián)合時(shí)可以提高血清AFP對(duì)HCC的檢出率,提示血清TFPI2基因甲基化可作為無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)和診斷HCC的潛在標(biāo)志物。3.TNM分期較晚(Ⅲ～Ⅳ期)的患者血清TFPI2基因甲基化率明顯高于TNM分期較早(Ⅰ～Ⅱ期)的患者(63.2% vs 31.0%；P=0.002),并且TFPI2基因甲基化率隨著TNM分期的進(jìn)展增高。TFPI2基因甲基化狀態(tài)與其他臨床病理指標(biāo)(如患者的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、乙型肝炎病毒感染和血清AFP水平等)之間沒有明顯的相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論：1.TFPI2基因甲基化在HCC患者血清中較為常見,提示血清TFPI2基因甲基化可作為無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)和診斷HCC的潛在標(biāo)志物。2.血清TFPI2基因甲基化在晚期HCC患者中更容易檢測(cè)到,提示TFPI2基因甲基化或可用于判斷HCC患者預(yù)后。第二部分 TFPI2基因甲基化在肝細(xì)胞癌切除術(shù)后預(yù)后判斷中的價(jià)值研究研究背景：肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在世界癌癥發(fā)病率中排第六位,在癌癥相關(guān)性死亡中排第三位。肝癌的發(fā)生是一個(gè)極其復(fù)雜的多步驟的過程,許多信號(hào)通路參與其中,分子機(jī)制非常復(fù)雜。既往許多研究已經(jīng)對(duì)HCC發(fā)生發(fā)展過程相關(guān)的基因改變進(jìn)行了描述和報(bào)道。除了基因的異常,表觀遺傳學(xué)的改變已被證明在HCC的發(fā)生、進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。作為一種重要而常見的表觀遺傳學(xué)機(jī)制,DNA甲基化可以導(dǎo)致一系列與HCC密切相關(guān)的抑癌基因表達(dá)沉默。既往研究發(fā)現(xiàn),在外周血或組織標(biāo)本中的基因甲基化可作為HCC早期診斷或預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物。組織因子途徑抑制物2(tissue factor pathway inhibitor 2, TFPI2)是一種Kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑,可以通過負(fù)向調(diào)節(jié)纖溶酶和胰蛋白酶活性而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活化和細(xì)胞外基質(zhì)降解,從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。已經(jīng)有研究證明TFPI2基因是一一個(gè)抑癌基因,TFPI2的高表達(dá)可以顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲,而TFPI2表達(dá)下調(diào)能通過改變轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種類型的人類腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)TFPI2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化所導(dǎo)致的TFPI2表達(dá)減少。在之前的研究中,我們通過在HCC患者血清中檢測(cè)TFPI2基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn),在循環(huán)中游離的腫瘤DNA中,TFPI2基因甲基化率與HCC患者的TNM分期密切相關(guān),TFPI2基因甲基化率隨著TNM分期的進(jìn)展而增高。基于以上認(rèn)識(shí),我們推測(cè)異常的TFPI2基因啟動(dòng)子甲基化可能與HCC進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān),可能作為判斷HCC預(yù)后的潛在標(biāo)志物。目的：本研究旨在通過檢測(cè)178例HCC手術(shù)切除標(biāo)本中TFPI2基因甲基化狀態(tài)來(lái)評(píng)估TFPI2基因甲基化對(duì)HCC切除術(shù)后患者預(yù)后的判斷價(jià)值,并研究TFPI2基因甲基化與各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性。方法：收集2008年12月～2012年9月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院接受手術(shù)切除的178例肝細(xì)胞癌患者的肝癌組織及鄰近非腫瘤性肝組織標(biāo)本。所有HCC患者均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí),診斷依據(jù)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)發(fā)布的《肝細(xì)胞癌臨床指南》(2010年更新版)。178例HCC標(biāo)本及鄰近非腫瘤性肝組織標(biāo)本用于進(jìn)行甲基化特異性PCR檢測(cè)TFPI2基因甲基化狀態(tài),隨機(jī)選取20例HCC標(biāo)本及對(duì)應(yīng)鄰近非腫瘤性肝組織,并收集20例正常肝組織標(biāo)本,用于實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)TFPI2 mRNA水平。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)比較不同甲基化狀態(tài)的HCC患者生存時(shí)間。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行,研究影響HCC患者術(shù)后總體生存率(overall survival, OS)、無(wú)病生存率(disease-free survival, DFS)和早期腫瘤復(fù)發(fā)(early tumor recurrence, ETR)的預(yù)后因素。結(jié)果：1.178例肝細(xì)胞癌組織中有80例(44.9%)檢測(cè)到TFPI2基因甲基化,而對(duì)應(yīng)鄰近非腫瘤性肝組織中只有19例(10.7%)檢測(cè)到TFPI2甲基化,20例正常肝組織中只有1例(5.0%)檢測(cè)到TFPI2甲基化。HCC腫瘤組織中TFPI2基因甲基化率明顯高于對(duì)應(yīng)鄰近非腫瘤性肝組織(χ2=52.064,P0.001)和正常肝組織(χ2=11.867,P=0.001)。2.從178例HCC樣本及對(duì)應(yīng)非腫瘤性肝組織中隨機(jī)選取20例,并收集20例正常肝組織采用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)TFPI2 mRNA水平。HCC腫瘤組織中TFPI2 mRNA水平明顯低于對(duì)應(yīng)非腫瘤性肝組織(Z=4.626,P0.001)和正常肝組織(Z=5.416,P0.001)。3.通過比較TFPI2甲基化組(n=80)和非甲基化組(n=98)的各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)TFPI2基因甲基化的臨床病理意義。結(jié)果顯示TFPI2甲基化與腫瘤TNM分期明顯相關(guān)(P=0.004),58例TNM分期較晚(Ⅲ+Ⅳ期)的患者中有35例(60.3%)觀察到TFPI2甲基化,而120例分期較早(Ⅰ+Ⅱ期)的患者只有45例(37.5%)觀察到TFPI2甲基化。TFPI2甲基化狀態(tài)和其他臨床病理指標(biāo),如患者的性別、年齡、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染、血清甲胎蛋白水平、腫瘤數(shù)目和大小、肝硬化、腫瘤分化程度、門靜脈侵襲等均無(wú)顯著的相關(guān)性(P0.05)。4.發(fā)生TFPI2甲基化的HCC患者術(shù)后的總體生存率和無(wú)病生存率明顯比未發(fā)生TFPI2甲基化的患者差(P0.001)。單因素分析顯示,腫瘤大小、嚴(yán)重門靜脈侵襲、早期腫瘤復(fù)發(fā)、TNM分期和TFPI2甲基化狀態(tài)顯著影響HCC患者的術(shù)后生存(P0.05)。采用多因素分析來(lái)研究在其他預(yù)后影響因素存在的情況下TFPI2甲基化狀態(tài)與HCC患者術(shù)后生存的相關(guān)性。結(jié)果表明,TFPI2甲基化(P=0.002)、TNM分期(P=0.000)和早期腫瘤復(fù)發(fā)(P=0.000)是影響HCC患者術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因素,并且TFPI2甲基化(P=0.000)和TNM分期(P=0.015)也是影響HCC患者術(shù)后DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。如果只選取158例HBV感染的HCC患者作為研究對(duì)象,將HBV病毒載量納入研究指標(biāo),單因素分析發(fā)現(xiàn)HBV病毒載量、腫瘤大小、嚴(yán)重門靜脈侵襲、早期腫瘤復(fù)發(fā)、TNM分期和TFPI2甲基化顯著影響HBV相關(guān)性HCC患者的術(shù)后生存(P0.05)。多因素分析顯示,TFPI2甲基化(P=0.002)、HBV病毒載量(P=0.015)、TNM分期(P=0.000)和早期腫瘤復(fù)發(fā)(P=0.000)是影響HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因素。5.61例(34.3%)HCC患者術(shù)后發(fā)生了早期腫瘤復(fù)發(fā),早期腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤數(shù)目、TNM分期和TFPI2基因甲基化明顯相關(guān)(P0.05)。80例TFPI2甲基化患者中有38例(47.5%)出現(xiàn)早期腫瘤復(fù)發(fā),而在98例TFPI2未甲基化的患者中只有23例(23.5%)出現(xiàn)早期腫瘤復(fù)發(fā),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。對(duì)上述影響早期腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn),TFPI2基因甲基化是判斷肝癌切除術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=2.295,P=0.002)。如果只選取158例HBV感染的HCC患者作為研究對(duì)象,將HBV病毒載量納入研究指標(biāo),單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)目和TFPI2甲基化與HBV相關(guān)性HCC患者早期腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P0.05),多因素分析顯示TFPI2甲基化仍是HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(HR= 2.448, P= 0.001)。結(jié)論：1.HCC患者腫瘤組織中TFPI2基因甲基化較為常見,可導(dǎo)致TFPI2 mRNA水平下調(diào)。2. TFPI2基因甲基化提示HCC患者腫瘤分期較晚、早期腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后差的可能性大,可作為一個(gè)判斷HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)后情況的潛在標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張誠(chéng);吳慶琛;李強(qiáng);朱茂祥;楊陟華;潘秀頡;謝俊豪;;煙草懸凝物誘導(dǎo)永生化人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中p16基因甲基化改變的研究[J];重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2008年05期

2 陳首慧;薛紹禮;金永堂;于在誠(chéng);胡海亮;王雷;孔云明;侯勇;陳浩;;肺癌患者癌組織和血漿p16基因甲基化的檢測(cè)及其臨床意義[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué);2010年07期

3 馮旭;;肺癌基因甲基化與肺癌微創(chuàng)診斷治療研究進(jìn)展[J];微創(chuàng)醫(yī)學(xué);2010年04期

4 劉曉穎,汪惠園,魯云霞,周青,桂淑玉,夏瑞祥,袁凌云,汪淵;p16基因甲基化特異檢測(cè)方法的建立及其初步應(yīng)用[J];安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2002年01期

5 凌志安;陳利生;何純剛;;糞便p16基因甲基化狀態(tài)在結(jié)直腸癌早期診斷的意義[J];結(jié)直腸肛門外科;2009年03期

6 張文,孫玉鶚,蔡慶,盧光明;支氣管上皮細(xì)胞系BEP2D惡性轉(zhuǎn)化過程中p16基因甲基化改變研究[J];中國(guó)肺癌雜志;2003年05期

7 胡尚英;王新正;周靜;陳鳳;張?jiān)?陳汶;潘秦鏡;趙方輝;鄧大君;喬友林;;宮頸輕度上皮內(nèi)瘤變的轉(zhuǎn)歸及其與p16基因甲基化的關(guān)系[J];中國(guó)腫瘤;2009年05期

8 張靜;p16基因甲基化及其功能改變[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè));1998年02期

9 蘇世標(biāo);靳雅麗;張衛(wèi);楊魯靜;聶繼華;童建;;鈾礦工GSTP1基因多態(tài)與MGMT基因和p16基因甲基化的關(guān)系[J];中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué);2006年02期

10 王璐;黃利鳴;;p16基因甲基化與人類腫瘤[J];華中醫(yī)學(xué)雜志;2007年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 李曉芳;姜敘誠(chéng);吳平平;;腫瘤細(xì)胞p16基因甲基化及其檢測(cè)方法[A];中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)中專教育委員會(huì)會(huì)議論文集[C];2003年

2 亢春燕;吳逸明;;FHIT、p16基因甲基化與肺癌關(guān)系的研究[A];科技、工程與經(jīng)濟(jì)社會(huì)協(xié)調(diào)發(fā)展——河南省第四屆青年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（下冊(cè)）[C];2004年

3 竇立萍;于力;;血液系統(tǒng)疾病中LRP15基因甲基化狀態(tài)的研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

4 徐述;麻柔;;MDS病人P15~(INK4B)基因甲基化頻率測(cè)定[A];第八屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

5 葉果;李羲;;痰液脫落細(xì)胞中p16基因和RASSF1A基因甲基化與肺癌關(guān)系的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2011（第十二次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議）論文匯編[C];2011年

6 康慧媛;王新榮;高麗;李綿洋;于力;;ID4基因甲基化狀態(tài)檢測(cè)在MDS診斷中的意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)中青年檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

7 華芳;單保恩;;Syk基因甲基化與人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231凋亡相關(guān)性研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)放射毒理專業(yè)委員會(huì)第七次、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)免疫毒理專業(yè)委員會(huì)第五次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致突專業(yè)委員會(huì)第二次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致畸專業(yè)委員會(huì)第二次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致癌專業(yè)委員會(huì)第二次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

8 董素芳;楊娜;鄭芳;干學(xué)東;郭書忍;邱雪平;;ChREBP基因甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化[A];第11屆全國(guó)脂質(zhì)與脂蛋白學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

9 于靜;張可仞;;神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤中RASSF1A基因甲基化與其病理類型的相關(guān)性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)小兒外科學(xué)術(shù)會(huì)論文集[C];2010年

10 竇立萍;于力;樓方定;高春紀(jì);達(dá)萬(wàn)明;;白血病中LRP15基因甲基化狀態(tài)的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 楊曉娟;基因甲基化模式改變?cè)阡X致認(rèn)知功能障礙及腦內(nèi)Aβ沉積中的機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

2 孫豐凱;TFPI2基因甲基化在肝細(xì)胞癌診斷和預(yù)后判斷中的價(jià)值研究[D];山東大學(xué);2016年

3 張文;肺癌p16基因甲基化改變及對(duì)肺癌早期診斷的價(jià)值[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2002年

4 趙瑜;Id4基因甲基化在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的意義[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

5 盧光明;p16基因甲基化與地砷病發(fā)病關(guān)系的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

6 肖燦;SFRP2基因甲基化促進(jìn)口腔粘膜鱗癌發(fā)生的分子機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2013年

7 鄭峰;抗原呈遞元件基因甲基化對(duì)哈薩克族食管鱗癌發(fā)生的作用研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鄧鵬程;膠質(zhì)瘤中p16基因甲基化及甲基化逆轉(zhuǎn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

2 姜雪燕;p16、RASSF1A基因甲基化與肺癌及被動(dòng)吸煙關(guān)系的研究[D];內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張誠(chéng);煙草懸凝物誘導(dǎo)永生化人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中p16基因甲基化的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

4 陳浩;GSTM1及CYP1A1基因多態(tài)與P16基因甲基化與肺癌關(guān)系的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

5 竇立萍;血液系統(tǒng)疾病中LRP15基因甲基化狀態(tài)的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2004年

6 王慧慧;EphB4基因甲基化異常與兒童ALL發(fā)病的臨床研究[D];暨南大學(xué);2013年

7 王海燕;惡性血液病中P～（15）基因甲基化的研究[D];青島大學(xué);2002年

8 杜興華;ALX4基因甲基化及其在肺癌發(fā)生中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 邵珊;賁門癌組織RASSF1A基因甲基化及其與賁門癌大體分型的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2007年

10 劉晶晶;肺癌細(xì)胞系PRDM2、PRDM5、PRDM16基因甲基化及對(duì)表達(dá)的影響研究[D];南華大學(xué);2012年

，

本文編號(hào)：1606797