本文選題：高血壓病　切入點(diǎn)：心房顫動(dòng)　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景與目的：心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF,簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一,可導(dǎo)致心功能不全、腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞等并發(fā)癥,患者住院治療及致殘率、病死率明顯增加,給個(gè)人及社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。房顫可發(fā)生于器質(zhì)性心臟病患者,也可見(jiàn)于少數(shù)無(wú)心臟和全身性疾病證據(jù)的年輕個(gè)體,后者稱之為“孤立性房顫(lone atrial fibrillation)"。盡管許多心血管疾病如風(fēng)心病、冠心病、心肌梗死、心肌病等均可導(dǎo)致房顫的發(fā)生,然而,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人群流行病學(xué)資料表明高血壓病(essential hypertension, EH)仍然是房顫發(fā)生、發(fā)展的最為重要的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。高血壓病患者的年齡、職業(yè)、24小時(shí)收縮壓水平、左室質(zhì)量以及左房?jī)?nèi)徑等都對(duì)患者日后是否發(fā)生房顫造成明顯影響,高敏C-反應(yīng)蛋白在高血壓病患者房顫的進(jìn)展中亦具有一定作用,然而,上述因素還不足以解釋高血壓病合并房顫的全部原因。房顫病因?qū)W方面的探索成為人們研究的熱點(diǎn),遺傳因素、單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)及分子標(biāo)記物等與心房纖維化及房顫的關(guān)系受到愈來(lái)愈多的重視。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor, TGF)β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)組織纖維化的重要細(xì)胞因子。新近研究表明,部分心血管疾病患者TGFβ1表達(dá)明顯增加,TGFβ1不僅在心肌病、瓣膜性心臟病及心律失常中明顯升高,而且對(duì)促進(jìn)風(fēng)濕性心瓣膜病患者房顫的發(fā)生也具有非常重要的影響。先前有人曾觀察到高血壓病尤其是伴有靶器官損害的患者亦有血清TGFβ1水平增高,但高血壓病患者房顫的發(fā)生是否與TGFP 1有關(guān)目前仍不十分清楚。2004年,Framingham研究首次報(bào)道了家族性房顫(familial atrial fibrillation)的流行病學(xué)資料,遺傳因素與房顫發(fā)病的關(guān)系遂成為臨床上研究的熱點(diǎn)。房顫中約5%的患者具有家族聚集傾向,而孤立性房顫的家族聚集性特征更為明顯。目前,流行病學(xué)研究已基本肯定了遺傳因素在房顫發(fā)病中的病因?qū)W地位,并初步篩選出了與房顫發(fā)病有關(guān)的許多基因,其中,較早引起注意的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因多態(tài)性與房顫發(fā)病的相關(guān)性研究。然而,遺傳因素及基因多態(tài)性與房顫的研究多局限于家族性房顫或孤立性房顫范疇內(nèi),高血壓病患者的房顫是否存在基因多態(tài)性則研究較少,一些小規(guī)模的研究結(jié)果更是相差甚大。為此,本研究通過(guò)檢測(cè)高血壓病合并房顫患者血清TGFβ1水平及ACE基因插入／缺失(I/D)多態(tài)性,分析TGFβ1與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor, CTGF)及左房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter, LAD)之間的相關(guān)性,并探討ACE不同基因型對(duì)TGFβ1水平的影響,旨在分子水平上探討TGFβ1及ACE基因多態(tài)性與高血壓病所致房顫的關(guān)系。研究對(duì)象與方法：2013年3月-2013年11月,我科共收治房顫患者166例,選擇其中的高血壓病合并房顫患者75例作為研究對(duì)象。根據(jù)患者房顫持續(xù)時(shí)間將入選對(duì)象進(jìn)一步分為陣發(fā)性房顫組(EH+pAF組,44例,男28例、女16例,年齡67.3±8.4歲)和慢性房顫組(EH+cAF組,31例,男19例、女12例,年齡68.6±9.5歲),慢性房顫是指房顫持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月；選擇同期住院的高血壓病且為竇性心律的患者及來(lái)自我院查體中心的健康人群作為對(duì)照,其中高血壓病并竇性心律組(EH+SR組)37例,男23例、女14例,年齡66.7±8.3歲；健康對(duì)照組(NC組)36例,男22例、女14例,年齡64.7±9.8歲。入選患者已排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死)、陳舊性心肌梗死、瓣膜性心臟病、肺心病、先心病、心肌病等心臟疾患及腦卒中、腎臟損害、惡性腫瘤、肝臟與肺纖維化等器質(zhì)性疾病,年齡超過(guò)80歲、繼發(fā)性高血壓、高血壓病診斷之前即已發(fā)生房顫者以及入選前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker, ARB)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)者亦均排除本研究。記錄患者一般臨床資料及行超聲心動(dòng)圖檢查。用ELISA法測(cè)量血清TGFβ1及CTGF水平、PCR方法檢測(cè)ACE基因插入／缺失(I／D)多態(tài)性；比較房顫組與對(duì)照組TGFβ1、CTGF水平、ACE I/D基因多態(tài)性以及房顫組不同基因型TGFβ 1/CTGF水平,分析TGFβ1與 CTGF、LAD之間的關(guān)系。高血壓病合并房顫患者定期門診隨訪,記錄房顫治療情況、心電圖、房顫轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥及再住院治療等。結(jié)果：1.一般臨床資料EH+cAF組左房?jī)?nèi)徑(44.3±6.9mm)明顯高于EH+pAF組(37.4±5.Omm,p0.005)和EH+SR組(35.0±3.2mm,p0.001),而EH+pAF組左房?jī)?nèi)徑與EH+SR組無(wú)明顯差別；高血壓病房顫組(EH+AF組)與EH+SR組年齡、性別、血壓、血糖、血脂、室間隔(IVS)厚度、左室后壁(LVPW)厚度等項(xiàng)目比較均無(wú)明顯差別(p0.05)。2.血清TGFβ1、CTGF水平的比較EH+cAF組和EH+pAF組血清TGFβ1水平分別為49.6±29.5ng/ml. 39.5±31. lng/ml,均明顯高于EH+SR組(28.3±8.6ng/ml) (p0.005)及NC組(25.2±13.0ng/ml) (p0.001),但TGFβ1在EH+cAF組和EH+pAF組、EH+SR組和NC組間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。EH+cAF組、EH+pAF組和EH+SR組血清CTGF水平分別為8.16±0.21ng/ml,7.87±1.30ng/ml和1.14±0.38ng/ml,均明顯高于NC組(0.26±0.09ng/ml) (p0.001), EH+cAF組和EH+pAF組血清CTGF水平也明顯高于EH+SR組(p0.001),而EH+cAF組和EH+pAF組血清CTGF水平則無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。3.相關(guān)性分析對(duì)高血壓病患者(n=112)進(jìn)行相關(guān)分析表明,左房?jī)?nèi)徑隨血清TGFβ1水平升高而增加,兩者呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.468,p0.0001)；而且,左房?jī)?nèi)徑與CTGF水平亦呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.391,p0.005)。4.多元逐步回歸分析對(duì)房顫患者10個(gè)影響因素(包括年齡、男性、高血壓病發(fā)病年限、血壓水平、LAD、LVD、IVS、醛固酮、CTGF及TGFβ1)進(jìn)行多元逐步回歸分析,結(jié)果表明,影響房顫的主要因素有TGFp 1、年齡、LAD. CTGF、醛固酮(Aldosterone)。其中,TGFβ1作為獨(dú)立變量,與年齡、LAD、CTGF及醛固酮呈明顯相關(guān)關(guān)系。5. ACE I/D基因多態(tài)性比較ACE I/D基因多態(tài)性分布頻率顯示,EH+AF組DD, DI、II基因型分別為36.0%、41.3%和22.7%,與EH+SR組及NC組相應(yīng)基因型分布頻率無(wú)明顯差別(p0.05),但EH+AF組D等位基因頻率為56.7%,明顯高于EH+SR組(41.9%)和NC組(38.9%)(130.05)。6.高血壓病合并房顫患者ACE I/D不同基因型間血清TGFβ1、CTGF水平的比較對(duì)高血壓病合并房顫患者不同基因型的血清TGFβ1和CTGF水平比較發(fā)現(xiàn),DD基因型TGFβ1水平(54.03±26.92ng/ml)明顯高于DⅠ基因型(37.81±11.79ng/ml) (p0.05)和Ⅱ基因型(32.43±24.08ng/ml) (p0.01),而DⅠ基因型與Ⅱ基因型間比較TGFβ1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)；DD基因型CTGP水平(8.25±0.19ng/ml)亦顯著高于DⅠ基因型(8.03±0. 10ng/ml) (p0.05)和Ⅱ基因型(7.99±0.69ng/ml) (p0.01),而DⅠ基因型與Ⅱ基因型間比較CTGF水平無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。7.高血壓病合并房顫患者隨訪結(jié)果對(duì)高血壓病合并房顫組患者隨訪1.5-2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn),DD基因型房顫患者腦栓塞并發(fā)癥及再住院治療有增加趨勢(shì),但與DⅠ基因型及Ⅱ基因型房顫患者比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)；陣發(fā)性房顫患者中,DD基因型進(jìn)展為持續(xù)性心房顫動(dòng)亦有增加趨勢(shì),但與DⅠ基因型及Ⅱ基因型比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論：1. TGFβ1及ACE I/D基因多態(tài)性與高血壓病房顫發(fā)病有關(guān)。2.多元逐步回歸分析表明,TGFβ1是高血壓病房顫發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；TGFβ1通過(guò)促進(jìn)CTGF合成及左房重構(gòu),在高血壓病房顫發(fā)病中起了一定作用。3.D等位基因可能是高血壓病合并房顫的易感基因。4. ACE DD基因型TGFβ1和CTGF水平明顯升高,是高血壓病房顫發(fā)病的重要原因之一。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541.75
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本文編號(hào)：1604376