發(fā)布時(shí)間：2018-03-11 10:49

  本文選題：銀屑病　切入點(diǎn)：轉(zhuǎn)錄組測(cè)序　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:銀屑病(Psoriais,Ps)是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病,通常表現(xiàn)為邊界清楚的鱗屑性紅斑,伴有不同程度的瘙癢,給患者帶來(lái)巨大的心理和生活負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。組織學(xué)上表現(xiàn)為表皮增殖和分化異常。由于地理位置和種族的不同,各國(guó)公布的銀屑病患病率略有不同,約為0.1%-11.4%,影響世界上一億的人口,因此,銀屑病是一個(gè)嚴(yán)重的全球性問(wèn)題。我國(guó)銀屑病患病率為0.47%,并且有逐年增多的趨勢(shì)。銀屑病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,普遍認(rèn)為受遺傳和環(huán)境因素的共同影響,導(dǎo)致免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞相互作用而引起銀屑病樣皮損的發(fā)生。為了更好地理解銀屑病發(fā)病的分子機(jī)制,全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS,Genome wide association study)和全基因組表達(dá)譜研究在不同人群中相繼開(kāi)展。通過(guò)GWAS研究,發(fā)現(xiàn)了70多個(gè)銀屑病的易感位點(diǎn),在一定程度上從遺傳變異的結(jié)構(gòu)基因組水平上解釋了其發(fā)病機(jī)制。然而,GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn),大多位于非編碼區(qū),如何從功能上解釋這些位點(diǎn)的調(diào)控作用一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。以芯片為基礎(chǔ)的基因表達(dá)譜研究能夠分析某一狀態(tài)下的細(xì)胞或組織的m RNA表達(dá)豐度,可以高通量地研究基因在轉(zhuǎn)錄組水平的表達(dá)量。通過(guò)全基因組表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)了在銀屑病中存在大量的差異表達(dá)基因(DEGs,differentially expressed genes)。但由于其覆蓋度較低,難以檢測(cè)低豐度的基因表達(dá)。隨著二代測(cè)序技術(shù)的成熟,轉(zhuǎn)錄組測(cè)序能夠彌補(bǔ)表達(dá)譜芯片研究的不足,更大范圍的準(zhǔn)確檢測(cè)基因表達(dá)水平。然而,國(guó)內(nèi)外針對(duì)銀屑病轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的研究較少,因此,有必要開(kāi)展基于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的銀屑病基因表達(dá)研究,進(jìn)一步揭示中國(guó)漢族人群中銀屑病的基因表達(dá)譜,鑒定出在銀屑病皮損中差異表達(dá)的基因,從功能基因組水平揭示銀屑病的發(fā)病機(jī)制,從而為疾病的分子診斷、藥物治療、預(yù)防和新型藥物研發(fā)提供新的契機(jī)。目的:從轉(zhuǎn)錄組水平鑒定銀屑病皮損、非皮損和正常皮膚的基因表達(dá)譜,并通過(guò)比較分析,搜尋銀屑病皮損中的差異表達(dá)基因,闡述銀屑病發(fā)病過(guò)程中的基因表達(dá)特征。方法:采用二代測(cè)序技術(shù)平臺(tái)對(duì)20例銀屑病患者皮損組織、非皮損組織和20例正常對(duì)照的皮膚組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究,對(duì)測(cè)序結(jié)果通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)處理,鑒定出不同樣本中所有基因的表達(dá)水平。通過(guò)主成分分析和層次聚類(lèi)分析從總體上了解三組樣本的基因表達(dá)譜情況,對(duì)比皮損vs.正常皮膚、皮損vs.非皮損、非皮損vs.正常皮膚的基因表達(dá)差異,以表達(dá)變化倍數(shù)超過(guò)2倍(|log2FC|≥1)且校正后的P值(FDR0.05)為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值,分析皮損和非皮損的差異表達(dá)基因,并對(duì)皮損進(jìn)行共同差異基因分析,在皮損中確定了區(qū)別非皮損和正常皮膚的差異基因,并利用層次聚類(lèi)分析和生物信息學(xué)的方法進(jìn)一步分析了這些差異基因鑒別不同樣本的能力以及所參與的生物學(xué)途徑和通路。結(jié)果:對(duì)所有樣本基因表達(dá)水平分析發(fā)現(xiàn),皮損、非皮損和正常對(duì)照三組樣本具有不同的表達(dá)譜,非皮損和正常皮膚有部分重合,反應(yīng)二者的基因表達(dá)譜有一定程度的相似性,而皮損樣本顯著偏離正常對(duì)照和非皮損,說(shuō)明與銀屑病非皮損和正常對(duì)照皮膚相比,皮損部位基因表達(dá)譜顯著不同。比較銀屑病患者皮損和正常個(gè)體發(fā)現(xiàn)1,160個(gè)差異表達(dá)基因,在皮損組織中表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的基因分別是473個(gè)和687個(gè)。比較銀屑病患者皮損和非皮損發(fā)現(xiàn)1,495個(gè)基因差異表達(dá),同時(shí)比較皮損/(非皮損+對(duì)照),發(fā)現(xiàn)997個(gè)差異表達(dá)的基因,其中,419個(gè)基因表達(dá)上調(diào),578個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn),基于997個(gè)差異表達(dá)基因可將皮損組與非皮損組顯著區(qū)分,并且非皮損和正常皮膚樣本聚為一類(lèi),進(jìn)一步提示非皮損組織與正常皮膚的基因表達(dá)譜相近。比較非皮損與正常皮膚發(fā)現(xiàn),絕大部分基因表達(dá)無(wú)差異,僅有33個(gè)基因表達(dá)異常,提示銀屑病非皮損和正常皮膚組織之間差異性較小,與上述結(jié)果一致,二者表達(dá)譜相似。生物學(xué)途徑富集分析和通路分析發(fā)現(xiàn),在表達(dá)上調(diào)的基因中,顯著相關(guān)的生物學(xué)途徑和通路包括:對(duì)物理刺激(壓力、創(chuàng)傷)、生物刺激(細(xì)菌、病毒)和其他刺激(化學(xué)、藥物等)的反應(yīng),免疫反應(yīng)和免疫系統(tǒng)進(jìn)程,細(xì)胞分裂、分化和對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的調(diào)節(jié)等。下調(diào)的基因顯著富集的生物學(xué)途徑和通路為:組織器官的發(fā)育、細(xì)胞分化和發(fā)育,甘油三酯的運(yùn)輸和脂肪酸代謝等。結(jié)論:通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究,我們發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損、非皮損和正常皮膚具有不同的基因表達(dá)譜,為后續(xù)基因表達(dá)研究提供了參考。通過(guò)病例-對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)了中國(guó)人群中存在的銀屑病差異性表達(dá)基因,富集于與銀屑病發(fā)病相關(guān)的生物學(xué)途徑和通路,并從一定程度上解釋了銀屑病容易伴發(fā)的其他疾病,如代謝性疾病、心血管疾病和其他免疫性疾病等。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R758.63

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本文編號(hào)：1597836