本文選題：晚期胃癌　切入點(diǎn)：SNP　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率高居我國惡性腫瘤中第二位。NRP-1是一種重要的Ⅰ型跨膜蛋白,參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,它主要通過3條途徑參與調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)活動:VEGF-VEGFR2通路、PDGF-PDGFR通路、NRP-1-ABL通路。目前發(fā)現(xiàn)其涉及的生物學(xué)作用包括促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,促進(jìn)腫瘤血管新生,促進(jìn)腫瘤的遷移、侵襲,參與調(diào)節(jié)腫瘤對于化療藥物等的敏感性。單核苷酸多態(tài)性是第三代遺傳標(biāo)記物,指同一位點(diǎn)的不同等位基因之間僅有個別核苷酸的差異或只有小的插入、缺失等,可以直接影響蛋白質(zhì)表達(dá)和功能,其具有遺傳穩(wěn)定、分布廣泛、頻率易統(tǒng)計(jì)、易分析、適于大規(guī)模篩查的優(yōu)點(diǎn)。目前已有的研究顯示,在胃癌的個體差異中,遺傳因素起到極大作用。但是目前與胃癌相關(guān)的SNP研究仍主要集中在疾病的易感性方面,在晚期胃癌的化療敏感性方面仍然缺乏相關(guān)研究。本研究擬結(jié)合目前在晚期胃癌中遇到的問題,結(jié)合最新的技術(shù)手段,從DNA水平上分析NRP-1及其所參與的通路中部分基因的SNP與晚期胃癌治療之間的關(guān)系,希望能為預(yù)測化療敏感性等提供可能的標(biāo)志,以達(dá)到個體化治療的目的。材料與方法選取2010年1月至2016年5月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的晚期胃癌化療患者共82例,取出其病理石蠟標(biāo)本,使用QIAamp DNA FFPE Tissue Kit試劑盒提取DNA。在NCBI的1000 genome projects的公共SNP數(shù)據(jù)庫中選擇目標(biāo)基因的標(biāo)簽SNP位點(diǎn),根據(jù)所在位置和以往文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,采用SNaPshot方法進(jìn)行測序,檢測患者的基因多態(tài)性。根據(jù)患者的臨床病歷資料收集患者的臨床信息,并通過臨床隨訪和電話隨訪進(jìn)一步完善相關(guān)信息。使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價患者化療療效。針對各組患者臨床資料的差異,使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析各位點(diǎn)的多態(tài)性頻率,計(jì)算其在胃癌患者中的分布。分別在共顯性、顯性、隱性模型下基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)系采用非條件Logistic回歸分析,并計(jì)算OR值及其95%CI。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)。結(jié)果82例患者中57例(69.5%)為男性,25例(30.5%)為女性,較為符合胃癌發(fā)病率男性多于女性的特征�；颊咧形荒挲g60.5歲。病理分化為低分化患者有54例(65.9%),中-高分化患者有28例(34.1%)。可確定T分期患者79例,其中T1-2患者6例(8%),T3-4患者73例(92%)。經(jīng)Logistic回歸分析,KDR基因的RS7692791位點(diǎn)的CT基因型為化療不敏感的危險因素,攜帶CT基因型的患者化療不敏感的風(fēng)險較攜帶TT基因型患者高(OR=3.798,95%CI=1.061-13.587,P=0.040),顯性模型下(TT/CT+CC),基因型和化療敏感性存在關(guān)聯(lián)(OR=3.491,95%CI=1.013-12.029,P=0.048),野生型患者對化療較敏感。其余各位點(diǎn)基因多態(tài)性與化療敏感性無關(guān)聯(lián)(P0.05)。生存分析顯示,KDR基因的RS2305948位點(diǎn)的顯性模型中(CC/CT+TT),野生純合CC基因型的PFS較長,為5個月,而突變型CT+TT基因型的PFS為2.5個月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.268,P=0.039),NRP-1基因的RS2273466位點(diǎn)的隱性模型中(AA+GA/GG),突變純合型GG的PFS較短,僅為1.5個月,而AA+GA的PFS為4.5個月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.643,P=0.018)。各位點(diǎn)與OS均無關(guān)聯(lián)。結(jié)論1.KDR基因的RS7692791位點(diǎn)的CT基因型為化療不敏感的危險因素,顯性模型下野生CC基因型一線化療療效較突變型CT+TT好,提示此位點(diǎn)可能與化療敏感性相關(guān)。2.KDR基因的RS2305948位點(diǎn)的野生型擁有較長的PFS,提示其多態(tài)性可能影響晚期胃癌患者的PFS。3.NRP-1基因的RS2273466位點(diǎn)的突變純合子基因型的PFS較短,提示其多態(tài)性與晚期胃癌患者的PFS可能有密切關(guān)系。
[Abstract]:Background and objective: gastric cancer is the most common malignant tumor of digestive tract, the highest incidence and mortality rate of second.NRP-1 of malignant tumor in our country is an important type transmembrane protein involved in tumor occurrence, development, it is mainly through 3 ways to participate in the regulation of tumor biological activity: VEGF-VEGFR2 pathway, PDGF-PDGFR pathway, NRP-1-ABL pathway is found. Its biological effects include, promote tumor development, promote tumor angiogenesis and promote tumor invasion and migration, involved in the regulation of tumor to chemotherapy drugs sensitivity. Single nucleotide polymorphism is the third generation of genetic markers, the differences between the different alleles of the same only a few nucleotide sites or only small insertion, deletion, can directly affect the protein expression and function, its genetic stability, wide distribution, frequency statistical analysis, easy, suitable The advantages of large-scale screening. The present study showed that individual differences in gastric cancer, genetic factors play a great role. But the current SNP study associated with gastric cancer is still mainly concentrated in the aspects of disease susceptibility, sensitivity in chemotherapy of advanced gastric cancer is still a lack of relevant research. This study is based in advanced gastric cancer at present, combined with the latest techniques, analysis of the relationship between SNP and the treatment of advanced gastric cancer NRP-1 gene pathway and part in from the DNA level, hoping to provide possible markers for predicting chemotherapy sensitivity, in order to achieve individualized treatment. Chemotherapy in patients with advanced gastric cancer materials and methods from January 2010 to May 2016 in the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, a total of 82 cases, remove the pathological paraffin specimens, using QIAamp DNA FFPE Tissue Kit DNA. Extraction Kit Select label SNP site of the target gene in NCBI 1000 genome projects SNP public database, according to the location and literature were screened by the method of SNaPshot sequencing, gene polymorphisms were detected. According to the clinical information of clinical data of patients were collected, and through clinical follow-up and telephone follow-up to further improve the relevant information. The curative effect of chemotherapy in patients with evaluation of the use of RECIST standard. According to the different groups of patients with clinical data, analysis of the polymorphism frequency of each site using SPSS 22 statistical software to calculate the distribution of patients with gastric cancer. In CO dominant, dominant, relationship between genotype and disease progress under the recessive model using non conditional Logistic regression analysis, and to calculate the value of OR and 95%CI. using Kaplan-Meier method to draw survival curves by Log Rank test. Results in 82 cases, 57 cases (69.5%) were male, 25 cases ( 30.5%) for women, more in line with the characteristics of gastric cancer incidence was higher in males than in females. The median age was 60.5 years. The pathological differentiation is poorly differentiated in 54 patients (65.9%), middle high differentiation in 28 patients (34.1%). Determine the T staging of patients with 79 cases, including 6 cases of T1-2 patients (8%), 73 cases of T3-4 patients (92%). Logistic regression analysis showed that the CT genotype of RS7692791 KDR gene was not sensitive to chemotherapy risk factors, the risk is not sensitive to chemotherapy in patients with CT genotype than in TT genotype patients (OR=3.798,95%CI=1.061-13.587, P=0.040), under the dominant model (TT/CT+CC), association genotype and sensitivity to chemotherapy (OR=3.491,95%CI=1.013-12.029, P=0.048), wild type patients are sensitive to chemotherapy. No correlation between other every gene polymorphisms and sensitivity to chemotherapy (P0.05). Survival analysis showed that the dominant model of RS2305948 sites of KDR gene (CC/CT+TT) in the wild. Born in homozygous CC genotype PFS is longer, for 5 months, but the mutant CT+TT genotype PFS was 2.5 months, the difference was statistically significant (x2=4.268, P=0.039), hidden RS2273466 model in the NRP-1 gene (AA+GA/GG), homozygous mutation of GG PFS is short, only 1.5 month, AA+GA and PFS for 4.5 months, the difference was statistically significant (x2=5.643, P=0.018). You and OS had no correlation. The CT genotype of 1.KDR gene locus RS7692791 conclusion the danger is not sensitive to chemotherapy, the dominant model under the effect of the wild-type CC genotype is the first-line chemotherapy of mutant CT+TT. Wild type RS2305948 sites suggest that this locus may be associated with chemotherapy sensitivity of.2.KDR gene with longer PFS, suggesting that the polymorphism may affect RS2273466 locus of PFS.3.NRP-1 gene in patients with advanced gastric cancer mutation in the homozygous genotype PFS is short, presenting its polymorphism with advanced gastric PFS in cancer patients may have a close relationship.

【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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本文編號：1582855