本文選題：ITGAM　切入點(diǎn)：CD11b　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性自身免疫性疾病,常累及多系統(tǒng)多器官、病程遷延反復(fù)�；颊咦钔怀鎏卣魇敲庖呦到y(tǒng)的紊亂和自身抗體的大量產(chǎn)生。系統(tǒng)性紅斑狼瘡有明顯的遺傳易感性。最近國(guó)際上多個(gè)研究小組通過(guò)病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)整合素ITGAM(又稱為CD11b)外顯子3中的單核苷酸位點(diǎn)(R77H)rs1143679與多種人群中的SLE易感性密切相關(guān),該突變體使SLE病人臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重,伴有更多的自身抗體。但迄今為止,缺乏中國(guó)漢族人群的ITGAM基因多態(tài)性與臨床SLE病人表型相關(guān)性的研究報(bào)道,且機(jī)制未明。美國(guó)嚴(yán)俊小組采用條件型基因敲除CD11b技術(shù),在動(dòng)物和細(xì)胞水平證實(shí)了CD11b參與了對(duì)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)功能,該部分結(jié)果已發(fā)表在nature communications雜志上。為了在臨床患者中得到驗(yàn)證,本研究小組和美國(guó)嚴(yán)俊小組合作申報(bào)了國(guó)家自然基金(編號(hào)81228018)。我們希望從臨床方面通過(guò)分析大量SLE患者的CD11b基因多態(tài)性,綜合臨床資料,分析狼瘡患者的CD11b基因型和臨床表型間的關(guān)系,以及B細(xì)胞功能的改變。這將為闡明系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制,開(kāi)發(fā)以CD11b為靶點(diǎn)的基因工程藥物奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。一中國(guó)漢族系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中ITGAM基因單核苷酸多態(tài)性分析目的分析中國(guó)漢族系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中ITGAM基因rs1143679的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),并闡明該 SNP 與 SLE 臨床表型的相關(guān)性。方法采用病例對(duì)照的研究方法,應(yīng)用PCR-RFLP以及直接測(cè)序技術(shù)對(duì)中國(guó)漢族人群中984例系統(tǒng)性紅斑狼瘡和928例健康對(duì)照進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè),分析基因型和等位基因頻率的分布差異,并與臨床表型進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果(1)SLE患者中ITGAMrs1143679A等位基因頻率為1.17%,大大低于歐美國(guó)家的基因型頻率,與日本及泰國(guó)地區(qū)接近。(2)ITGAMrs1143679AG基因型與SLE易感性、狼瘡腎炎,抗心磷脂抗體有相關(guān)性(P0.05),而與皮膚紅斑、光過(guò)敏、口腔潰瘍、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、血液系統(tǒng)表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)以及SLEDA沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論ITGAM rs1 143679 SNP與中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感性有關(guān),并可能參與了狼瘡腎炎的發(fā)生發(fā)展。二ITGAM突變SLE患者B細(xì)胞上CD11b的改變及其凋亡目的:探討ITGAM突變對(duì)于SLE患者B細(xì)胞表達(dá)CD11b以及其凋亡的意義。方法:采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)11例ITGAM突變SLE患者外周血B細(xì)胞CD11b表達(dá)和其凋亡率,并與11例非突變SLE患者、11例健康對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果:(1)突變組活動(dòng)期表達(dá)CD11b的B淋巴細(xì)胞百分率為(32.6±5.4)%,與未突變組(35.2±6.5)%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32),但與健康對(duì)照組(25.6±4.9)%比較,表達(dá)均上調(diào)(P=0.01);緩解期B淋巴細(xì)胞CD11b表達(dá)可回調(diào)至正常水平,與活動(dòng)期比較差異有顯著性意義(P0.01)(2)突變患者活動(dòng)期B淋巴細(xì)胞凋亡率為(15.9±3.5)%,低于未突變組(26.8±5.8)%,差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。但較健康對(duì)照組差異均上調(diào)(P=0.001)。緩解期突變組與未突變組B淋巴細(xì)胞凋亡率均下降,但兩者之間仍有差異,且與活動(dòng)期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:CD11b突變不改變B細(xì)胞表面CD11b分子的表達(dá)水平,但凋亡減少。
[Abstract]:Background: systemic lupus erythematosus (systemic lupus, erythematosus, SLE) is a chronic autoimmune disease, often involving multiple organ systems, repeated course of disease. The most prominent feature is a large number of patients with immune system disorders and autoantibodies in systemic lupus erythematosus. There are obvious genetic susceptibility. The multiple the research team through a case-control study, found that integrin ITGAM (also called CD11b) in exon 3 of single nucleotide polymorphisms (R77H) is closely related to the susceptibility of SLE rs1143679 and other groups, the clinical manifestations of patients with SLE mutant is more serious, with more autoantibodies. But so far, the research reported lack of correlation between ITGAM gene Chinese polymorphism in Han population and clinical phenotype of SLE patients, and the mechanism is not clear. The United States team strict conditional knockout of CD11b technology in animal and cell level certificate The CD11b was involved in autoimmune B cells negative regulation function, the results have been published in the journal communications nature. In order to get the verification in clinical patients in the study group and the United States Yan Jun Group cooperation to declare the National Natural Science Foundation (No. 81228018). We hope that through the analysis of the CD11b gene from clinical aspects a large number of polymorphisms in patients with SLE, clinical data, analysis of the relationship between CD11b genotypes and clinical phenotypes in patients with systemic lupus erythematosus, and B cell function change. This will help to elucidate the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, development and lay a solid foundation for CD11b gene engineering drug target. Objective to analyze China Han systemic lupus erythematosus ITGAM gene single nucleotide polymorphism analysis China Han patients with systemic lupus erythematosus (SLE) polymorphism of ITGAM gene in patients with rs1143679 (single Nucleotide polymorphism, SNP), and to clarify the relationship between SNP and clinical phenotype of SLE. Methods by using the case-control study, using PCR-RFLP and direct sequencing of Chinese in Han population of 984 cases of systemic lupus erythematosus and 928 healthy controls were tested for polymorphism detection, analysis of differences in genotype distribution and allele frequency. And the correlation with clinical phenotype. Results (1) in patients with SLE ITGAMrs1143679A allele frequency was 1.17%, significantly lower than the genotype frequency of Europe and the United States, Japan and Thailand and close to the area. (2) ITGAMrs1143679AG genotypes and susceptibility to SLE, lupus nephritis, correlation of anticardiolipin antibody (P0.05), and skin erythema light, allergy, oral ulcer, serositis, arthritis, hematological manifestations, no statistically significant differences between the nervous system and SLEDA (P0.05) ITGAM SNP and RS1 143679. Conclusion The susceptibility of systemic lupus erythematosus Chinese in Han population, and may be involved in the occurrence and development of lupus nephritis. Two ITGAM patients with SLE mutation in B cells CD11b change and apoptosis Objective: To investigate the expression of SLE ITGAM mutations on B cells in patients with CD11b and its significance of apoptosis. Methods: flow cytometry was used to detect 11 cases of B cell CD11b SLE mutation in patients with peripheral blood ITGAM expression and apoptosis rate, and mutation and 11 cases of non SLE patients, 11 healthy controls were compared. Results: (1) mutation group activity expression of B lymphocyte percentage for CD11b (32.6 + 5.4)%, and no mutation group (35.2 + 6.5) no significant the significance of differences, but% (P=0.32) and healthy controls (25.6 + 4.9)%, were up-regulated (P=0.01); remission of B lymphocyte CD11b expression can be back to normal levels, there were significant differences compared with the active phase (P0.01) (2) mutations in patients with active B lymph The apoptosis rate was (15.9 + 3.5)%, lower than non mutation group (26.8 + 5.8)%, the difference was statistically significant (P=0.001). But compared with the healthy control group were increased (P=0.001). The remission group and no mutation mutation group B lymphocyte apoptosis rate decreased, but there are still differences between them., and active period is statistically significant. Conclusion: the expression level of CD11b mutation does not alter the B cell surface CD11b molecules, but reduced apoptosis.

【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R593.241

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本文編號(hào)：1573659