本文關(guān)鍵詞： 胃癌 遺傳易感性 遺傳變異 NBN基因 3　出處：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：胃癌是最常見的惡性腫瘤之一,其年齡標(biāo)化發(fā)病率和死亡率分別居我國惡性腫瘤的第2位和第3位,嚴(yán)重威脅著我國居民的生命健康。胃癌的發(fā)生是一個長期多階段的過程,是環(huán)境因素與遺傳因素復(fù)雜相互共同作用的結(jié)果。單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)是個體間遺傳差異的主要形式。探索基因組中SNPs與胃癌易感性的關(guān)聯(lián),闡明胃癌的遺傳易感機(jī)制,篩檢具有胃癌遺傳易感性的高危人群,并采取針對性的預(yù)防措施,是有效控制胃癌疾病負(fù)擔(dān)的策略之一�；蚪M不穩(wěn)定是腫瘤的重要特點(diǎn),DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)頻繁受到各種外源及內(nèi)源性毒理因子的攻擊,改變遺傳信息的高保真?zhèn)鬟f過程,破壞基因組的穩(wěn)定性,最終導(dǎo)致癌前病變或癌癥的發(fā)生。在各種DNA損傷中,DNA雙鏈斷裂(Double-strand breaks,DSBs)是最為嚴(yán)重的一種,它可以觸發(fā)細(xì)胞永久性的生長停滯或細(xì)胞死亡。DNA修復(fù)是一系列與恢復(fù)正常DNA序列結(jié)構(gòu)和維持遺傳信息相對穩(wěn)定有關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)。許多基因產(chǎn)物參與了DSBs修復(fù)過程,NBN是MRN(MRE11/RAD50/NBN)復(fù)合物中的重要成分,是DSBs修復(fù)中最重要的一個參與者。研究發(fā)現(xiàn),NBN基因突變會誘發(fā)Nijmegen斷裂綜合征(Nijmegen breakage syndrome,NBS),此病是一種少見的常染色體隱性遺傳病,其顯著特征是患者具有嚴(yán)重的免疫缺陷,患者的細(xì)胞對電離輻射非常敏感,并表現(xiàn)出染色體脆性升高和細(xì)胞周期檢控點(diǎn)調(diào)控異常等特征,極易患多種腫瘤。并且研究認(rèn)為NBN基因多態(tài)性也會導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)的微妙改變,產(chǎn)生個體對腫瘤易感性的差異。在這項(xiàng)研究中,我們假設(shè)NBN基因的遺傳變異在胃癌的遺傳易感性中發(fā)揮重要作用。研究目的探討NBN基因3’非翻譯區(qū)潛在的功能性單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)遺傳變異與胃癌易感性之間的關(guān)聯(lián)情況。研究方法1、病例-對照研究標(biāo)本:采用病例-對照設(shè)計,在中國人群中進(jìn)行1,140例胃癌和1,547例對照的大樣本關(guān)聯(lián)研究,病例為江蘇地區(qū)醫(yī)院來源的1,140例新發(fā)胃癌病例,對照樣本為來源于江蘇地區(qū)社區(qū)慢病篩查人群的1,547例健康個體。2、snp位點(diǎn)選擇:根據(jù)ncbi(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/snp)以及國際人類基因組單體型圖計劃數(shù)據(jù)庫(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/),并基于以下兩個標(biāo)準(zhǔn):1)位于外顯子,3’或5’端未翻譯區(qū),和2)在中國人群中的最小等位基因頻率不小于10%,基因分型率大于95%。篩選出10個nbn基因snps,再應(yīng)用連鎖不平衡分析(ld)r2=0.80的閾值進(jìn)一步篩選這些snps。最終選中4個標(biāo)簽snps,包括rs10464867(ga),rs14448(ag),rs1063053(ga)和rs1063045(ga)。3、基因分型及關(guān)聯(lián)分析:采用taqman基因分型方法檢測并分析了nbn基因snpsrs10464867,rs14448,rs1063053,rs1063045與胃癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)比較人口學(xué)特征、nbn基因4個多態(tài)位點(diǎn)基因型頻率在病例組和對照組間的分布;采用logistic回歸模型,調(diào)整了年齡、性別、吸煙和飲酒等因素分析nbn基因各snp位點(diǎn)與中國人群胃癌遺傳易感性之間風(fēng)險關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,計算or值、95%可信區(qū)間和p值;研究以年齡、性別、吸煙和飲酒情況進(jìn)行分層分析,采用基于卡方分布的q檢驗(yàn)評估了各亞組之間的異質(zhì)性,并進(jìn)行基因-環(huán)境交互作用分析;構(gòu)建單倍型進(jìn)一步分析單倍型與胃癌易感性之間的關(guān)聯(lián)。4、生物信息學(xué)功能預(yù)測和分析:根據(jù)regulomedb、ucsc、haploreg和gtex數(shù)據(jù)庫進(jìn)行nbn基因生物信息學(xué)功能的預(yù)測和分析,并基于tcga數(shù)據(jù)庫rna-seq的表達(dá)數(shù)據(jù)分析胃腺癌組織及癌旁組織中nbnmrna的表達(dá)情況,初步推測nbn基因在胃癌發(fā)生中潛在存在的生物學(xué)功能。研究結(jié)果1、nbn基因多態(tài)性位點(diǎn)rs10464867(ga)a等位基因與降低的胃癌風(fēng)險顯著相關(guān)(相加模型,or=0.81,95%ci=0.71-0.94;p=0.005),可以顯著降低約20%的胃癌發(fā)病風(fēng)險;未發(fā)現(xiàn)多態(tài)性位點(diǎn)rs14448、rs1063045、rs1063053與胃癌發(fā)病風(fēng)險之間有顯著關(guān)聯(lián)。2、以年齡、性別、吸煙、飲酒情況進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)攜帶rs10464867a和rs14448g等位基因者在高齡組可以顯著降低胃癌患病風(fēng)險(rs10464867:相加模型,調(diào)整or=0.72,95%ci=0.59-0.88,p=0.001;rs14448:相加模型,調(diào)整or=0.84,95%ci=0.71-1.00,p=0.049),但兩個位點(diǎn)與胃癌患病風(fēng)險在年齡亞組間無明顯差異(異質(zhì)性檢驗(yàn)rs10464867:p=0.115;rs14448:p=0.439);攜帶rs10464867a和rs14448g等位基因在男性中可以顯著降低胃癌患病風(fēng)險(rs10464867:相加模型,調(diào)整or=0.73,95%ci=0.62-0.87,p=3.70×10-4;rs14448:相加模型,調(diào)整or=0.81,95%ci=0.70-0.94,p=0.006),兩個位點(diǎn)與胃癌患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)在性別亞組間存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)均為p=0.041)。攜帶rs1063053a和rs1046045a等位基因在吸煙組可以顯著降低胃癌患病風(fēng)險(rs1063053:相加模型,調(diào)整or=0.82,95%ci=0.69-0.97,p=0.019;rs1063045:相加模型,調(diào)整or=0.80,95%ci=0.68-0.94,p=8.21×10-3),兩位點(diǎn)與胃癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)在吸煙與否的兩個組間存在差異(異質(zhì)性檢驗(yàn)rs1063053:p=0.033;rs1063045:p=0.022)。3、通過交互作用分析,我們發(fā)現(xiàn)rs10464867和rs14448與性別均在胃癌發(fā)病危險中存在顯著的交互作用(交互作用rs10464867:p=0.033;rs14448:p=0.031);rs1063053和rs1063045與吸煙狀況也在胃癌的發(fā)病風(fēng)險中存在顯著的交互作用(交互作用rs1063053:p=0.033;rs1063045:p=0.017)。4、進(jìn)一步將nbn基因的snps位點(diǎn)rs10464867(ga)、rs14448(ag)、rs1063053(ga)和rs1063045(ga)構(gòu)建單倍型,其中rs10464867(ga)、rs14448(ag)、rs1063053(ga)位于同一區(qū)段內(nèi),分析發(fā)現(xiàn)相比于nbn基因的單倍型grs10464867ars14448grs1063053,ars10464867grs14448grs1063053單倍型體現(xiàn)強(qiáng)的胃癌保護(hù)作用(調(diào)整or=0.76,95%ci=0.65-0.89,p=6.39×10-4);同樣grs10464867ars14448ars1063053單倍型也與降低的胃癌患病風(fēng)險相關(guān)聯(lián)(調(diào)整or=0.88,95%ci=0.77-0.99,p=0.034);我們未發(fā)現(xiàn)單倍型grs10464867grs14448grs1063053與胃癌患病風(fēng)險之間有顯著性關(guān)聯(lián)。5、在gtex數(shù)據(jù)庫中對與rs10464867高ld的snp和nbn基因進(jìn)行eqtl分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs2284135與nbn基因存在eqtl,rs2284135的a等位基因可以顯著增加nbn基因的表達(dá)(全血中beta=0.31,p=0.038),提示rs10464867可能通過rs2284135調(diào)控NBN基因的表達(dá)從而在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮生物學(xué)功能。6、根據(jù)TCGA(The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)庫RNA-Seq表達(dá)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)分析也進(jìn)一步顯示NBNm RNA在胃腺癌組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁正常組織,表明NBN在胃癌的發(fā)生中起重要的作用。研究結(jié)論NBN基因多態(tài)性有助于胃癌遺傳易感性的研究,有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識NBN基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用,并且這些胃癌易感性SNPs位點(diǎn)將為篩檢胃癌高危人群提供生物標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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