本文關鍵詞： 掃描統(tǒng)計量 全基因組關聯(lián)分析 漸近性質(zhì) 廣義線性模型 變量選擇　出處：《清華大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：人類遺傳學研究的一個重要目標是發(fā)現(xiàn)和識別人類疾病的遺傳基礎�，F(xiàn)有的檢驗方法是檢驗表型和指定區(qū)域中遺傳變異體的關聯(lián)性,例如檢驗疾病和基因間的相關性。然而由于全基因組測序數(shù)據(jù)中包含大量的基因間區(qū)段,因此序列中的分析單位并沒有很清晰的界定。鑒于此,我們提出了一種基于二次掃描統(tǒng)計量的檢驗方法。該方法通過連續(xù)掃描全基因組序列來檢驗信號區(qū)域的存在和位置。我們提出的方法考慮到了以下三種情況:由連鎖不平衡引起的單核苷酸多態(tài)性間的相關性,在信號區(qū)域中同時出現(xiàn)致病性和非致病性突變,以及在信號區(qū)域中同時出現(xiàn)正效應和負效應致病性突變。本文給出了所提出掃描方法的漸近性質(zhì)。我們得到了可以漸近控制族錯誤率的理論閾值并表明在一定的正則性條件下,所提出的方法能以趨于1的概率選擇出確切的信號區(qū)間。我們通過模擬研究來評估上述方法的有限樣本性質(zhì)。模擬結(jié)果顯示,我們的方法在以下三種情況下優(yōu)于現(xiàn)有的其他方法:信號區(qū)域中的突變相關,信號區(qū)域中出現(xiàn)非致病性突變,信號區(qū)域中同時出現(xiàn)正效應和負效應致病性突變。我們將所提出的方法應用到一組肺癌全基因組關聯(lián)研究中,得到了與肺癌相關的遺傳變異區(qū)域。在遺傳學研究中,人們關心的另一個重要問題是估計所選變量的效應量。從高維基因數(shù)據(jù)中選擇出一組與疾病相關的變量同時基于這些變量建立合理的預測模型是一項非常具有挑戰(zhàn)性的任務。合理的變量選擇和準確的效應量估計可以幫助我們建立易于解釋且有效的預測模型。懲罰似然法提供了一種可以同時進行變量選擇和參數(shù)估計的統(tǒng)計方法。受此啟發(fā),本文提出了一種在廣義線性模型中利用SELO懲罰來進行變量選擇和參數(shù)估計的方法,我們稱之為SELO-GLM。SELO懲罰是一種近似非光滑L0懲罰的光滑懲罰函數(shù)。在文章中,我們給出SELOGLM的高效算法,同時證明了SELO-GLM估計的Oracle性質(zhì)。在較寬泛的正則性條件下,我們指出應用BIC選擇調(diào)整參數(shù),SELO-GLM/BIC能以趨于1的概率選擇出正確的模型。文章中應用數(shù)值模擬的方法比較了SELO-GLM和現(xiàn)有的幾種似然懲罰方法。模擬結(jié)果指出,在變量個數(shù)較多和信號較弱的情況下,SELO-GLM的有限樣本性質(zhì)要優(yōu)于現(xiàn)有的其他方法。最后我們應用SELO-GLM分析了一組乳腺癌基因數(shù)據(jù)并從中選出了與乳腺癌發(fā)生率相關的SNPs。
[Abstract]:An important objective of human genetics research is to identify and identify the genetic basis of human diseases. Existing testing methods examine the association of phenotypes with genetic variants in designated regions. For example, testing the correlation between disease and genes. However, because the whole genome sequencing data contain a large number of intergenic segments, the units of analysis in the sequence are not clearly defined. We propose a test method based on quadratic scan statistics. This method checks the existence and location of the signal region by continuously scanning the whole genome sequence. The proposed method takes into account the following three situations:. The association of single nucleotide polymorphisms caused by linkage disequilibrium, Both pathogenicity and non-pathogenicity mutations occur in the signal region. In this paper, the asymptotic properties of the proposed scanning method are given. The theoretical threshold of error rate of asymptotically controlled families is obtained and it is shown that under certain regularity conditions, The proposed method can select the exact signal interval with the probability of approaching 1. We evaluate the finite sample properties of the above method by simulation study. The simulation results show that, Our method is superior to other existing methods in three cases: mutation correlation in the signal region, non-pathogenic mutation in the signal region, Both positive and negative mutations occur in the signal region. We applied the proposed method to a whole genome association study of lung cancer and obtained genetic variation regions associated with lung cancer. Another important concern is to estimate the effect of selected variables. It is highly selective to select a set of disease-related variables from high-dimensional genetic data and to build a reasonable prediction model based on these variables. Reasonable variable selection and accurate estimation of effect quantities can help us to establish an easily explained and effective prediction model. The penalty likelihood method provides a system for variable selection and parameter estimation at the same time. Method of calculation. Inspired by this, In this paper, we propose a method of variable selection and parameter estimation using SELO penalty in generalized linear model. We call SELO-GLM.SELO penalty a smooth penalty function that approximates non-smooth L0 penalty. We give an efficient algorithm for SELOGLM and prove the Oracle property of SELO-GLM estimator. We point out that the correct model can be selected with the probability of approaching 1 by using BIC to select the adjustment parameter. In this paper, we use numerical simulation to compare SELO-GLM with several existing likelihood penalty methods. The simulation results show that, The finite sample properties of SELO-GLM are superior to those of other methods when the number of variables and signals are weak. Finally, we use SELO-GLM to analyze a group of breast cancer gene data and select the SNPs related to the incidence of breast cancer.
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O212

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