本文關(guān)鍵詞： 肥厚型梗阻性心肌病 改良擴(kuò)大Morrow術(shù) 心肌逆重構(gòu) NT-proBNP 肥厚型心肌病 少見(jiàn)致病基因 FLNC MYL2 豹斑綜合征 PTPN11　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:外科手術(shù)是治療肥厚型梗阻性心肌病的金標(biāo)準(zhǔn),然而國(guó)內(nèi)尚缺乏本方面的大樣本研究。本部分內(nèi)容主要研究了外科手術(shù)治療治療肥厚型梗阻性心肌病的早中期結(jié)果以及亞臨床變化。方法:本部分首先研究了 2010年5月至2015年4月期間我團(tuán)隊(duì)實(shí)施的277例改良擴(kuò)大Morrow手術(shù)病例,隨訪了患者的早中期結(jié)果。然后又用NT-proBNP評(píng)價(jià)了182名患者術(shù)后的亞臨床變化以及影響因素。結(jié)果:手術(shù)患者中位年齡47歲[四分位:35-54歲],其中男性168名(60.65%)。中位隨訪時(shí)間14個(gè)月[四分位:7-24個(gè)月]。共有127(45.85%)名患者同期接受了伴行手術(shù),兩名患者死于圍術(shù)期。左室流出道壓差從術(shù)前78[四分位:61-100]mmHg降至術(shù)后的11[四分位:8-15]mmHg(p0.001)。在228名有詳細(xì)解剖記錄的患者中,超過(guò)80%的患者存在左室內(nèi)解剖畸形�？傮w患者一年生存率為99.28%(95%置信區(qū)間97.15-99.82),5年生存率為96.98%(95%置信區(qū)間92.56-98.79)。存活的272名患者中,268人在最近隨訪中處于心功能NYHA分級(jí)Ⅰ到Ⅱ級(jí)。進(jìn)行NT-proBNP評(píng)價(jià)的患者中位年齡46.2[四分位:36.5-53.1]歲,男性106名(58.2%)。NT-proBNP由術(shù)前 1732.4[四分位:819-3296.5]pg/ml 降至 816.5[四分位:400.3-1661.8]pg/ml((p0.001)。術(shù)前 NT-proBNP 和性別(p0.001)、最大室間隔厚度(p0.001)、靜息壓差(p=0.006)相關(guān)。術(shù)后NT-proBNP下降程度和年齡(p0.001)、基線NT-proBNP值(p0.001)、術(shù)后時(shí)間(p=0.020)以及升主動(dòng)脈徑變化(p=0.019)相關(guān)。NT-proBNP在術(shù)后表現(xiàn)出持續(xù)下降的趨勢(shì)。結(jié)論:改良擴(kuò)大Morrow手術(shù)治療肥厚型梗阻性心肌病安全有效,術(shù)后近中期效果令人滿(mǎn)意。手術(shù)促進(jìn)了患者術(shù)后的心肌逆重構(gòu),這種逆重構(gòu)受年齡等因素影響。背景:肥厚型心肌病臨床檢測(cè)中,常遇到MYBPC3及MYH7以外的不明意義突變。這些突變?cè)诜屎裥托募〔』颊咧蟹植驾^少,臨床意義較難以確定。方法:我們通過(guò)臨床隨訪研究了 FLNC基因突變對(duì)肥厚型心肌病患者臨床結(jié)局的影響;通過(guò)家系分析研究了 MYL2R58Q的致病能力;用人心肌樣本驗(yàn)證了使用轉(zhuǎn)基因小鼠研究豹斑綜合征的可靠性。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)7.2%的肥厚型心肌病患者攜帶FLNC突變,與健康對(duì)照人群類(lèi)似(4.2%,p = 0.101)。攜帶和不攜帶FLNC突變的肥厚型心肌病患者基線表型無(wú)差別。平均4.7 ± 3.2的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn),對(duì)于肥厚型心肌病患者,FLNC既不增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.746,95%CI 0.222-2.295,p = 0.575),也不增加心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.615,95%CI0.153-1.947,p = 0.354)。同時(shí),心衰風(fēng)險(xiǎn)(HR0.757,95%CI0.318-1.642,p = 0.447)及心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)(HR0.721,95%CI0.128-3.667,p = 0.660)也無(wú)差別。然后,我們對(duì)三名攜帶MYL2R58Q突變的肥厚型心肌病患者進(jìn)行了家系分析。在最大的家系中,該突變與肥厚型心肌病表型出現(xiàn)完全共分離,而在兩外兩個(gè)小家系中則表現(xiàn)出不完整共分離。我們檢測(cè)了兩例攜帶PTPN11基因Y279C和T468M突變的豹斑綜合征患者心肌樣本,發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有像動(dòng)物模型中出現(xiàn)mTOR活性增強(qiáng)。相反,下游S6磷酸化水平和肌小節(jié)突變患者一樣出現(xiàn)了顯著下降。結(jié)論:無(wú)論是隨訪調(diào)查還是家系分析,我們都發(fā)現(xiàn)了少見(jiàn)突變致病率較低或者外顯不全的現(xiàn)象,基于模型動(dòng)物的功能學(xué)研究也與真實(shí)世界出現(xiàn)一定偏差。在肥厚型心肌病少見(jiàn)疾病的遺傳學(xué)研究中,環(huán)境影響以及個(gè)體差異是一個(gè)不可忽略的因素。
[Abstract]:Background : Surgical treatment is the gold standard for the treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy , but there is still a lack of large sample research in this area . The results show that the median age of patients in surgery is 46 . 28 % ( 95 % confidence interval 97.15 - 99.82 ) , and the 5 - year survival rate is 96 . 98 % ( 95 % confidence interval 97.15 - 99.82 ) . The average patient ' s survival rate is 99.28 % ( 95 % confidence interval 97.15 - 99.82 ) . There was no difference in baseline phenotype in patients with hypertrophic cardiomyopathy carrying and without FLNC mutation . The mean 4.7 鹵 3.2 follow - up survey found that FLNC did not increase the risk of all - cause mortality ( HR 0.746 , 95 % CI 0.222 - 2.295 , p = 0.575 ) for patients with hypertrophic cardiomyopathy without increasing the risk of cardiac death ( HR 0.615 , 95 % CI 0.153 - 1.947 , p = 0.354 ) . At the same time , the risk of heart failure ( HR0.757 , 95 % CI 0.318 - 1.642 , p = 0.447 ) and cardiac arrest risk ( HR0.721 , 95 % CI 0.128 - 3.667 , p = 0.660 ) have no difference .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R654.2

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本文編號(hào)：1511917