本文關(guān)鍵詞： 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 缺血性腦卒中 單核苷酸多態(tài)性 關(guān)聯(lián)研究　出處：《青島大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景缺血性卒中的發(fā)病原因較多,除了傳統(tǒng)的血管危險因素,如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、肥胖等因素外,遺傳因素在腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中也起到重要的作用,分析人群中遺傳因素對腦卒中的作用對于開展卒中早期預(yù)防,指導(dǎo)腦卒中的治療等具有重要作用。近年來的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),炎癥及氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用。血管內(nèi)皮細胞受到損傷性刺激,如吸煙、高血壓、高血糖、高血脂等后可以發(fā)生質(zhì)的變化,被稱為“內(nèi)皮活化”,這是動脈粥樣硬化性疾病最早發(fā)生的事件�；罨蟮膬�(nèi)皮分泌粘附分子及趨化因子,導(dǎo)致內(nèi)皮對大分子的滲透性增加,從而出現(xiàn)內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化。因此,低密度脂蛋白(L DL),特別是那些較小較密集的L DL,具有更強的促動脈硬化作用,深入血管內(nèi)皮,聚集在內(nèi)膜下,并在那里發(fā)生氧化。氧化后的L DL導(dǎo)致血管內(nèi)單核細胞聚集并促進其轉(zhuǎn)化為巨噬細胞。后者吞噬氧化后的L DL并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,這也是動脈硬化斑塊的最本質(zhì)成分。動脈粥樣硬化發(fā)展到一定程度可導(dǎo)致臨床癥狀出現(xiàn),如導(dǎo)致動脈管腔狹窄出現(xiàn)器官供血、供氧不足表現(xiàn)為心絞痛發(fā)作、短暫性腦缺血發(fā)作、間歇性陂行等,或者不穩(wěn)定斑塊破裂、出血并出現(xiàn)局部血栓形成,出現(xiàn)急性心肌梗死、腦梗塞等。許多研究發(fā)現(xiàn),與缺血性心腦血管病密切相關(guān)的動脈粥樣硬化血栓并不與動脈斑塊導(dǎo)致的血管狹窄程度完全一致,而更主要是與斑塊的性質(zhì)有關(guān),更具體的講,是與局部的炎癥程度,斑塊纖維冒的厚薄,斑塊降解相關(guān)的炎癥細胞因子、金屬蛋白酶等相關(guān)。這可以解釋為什么許多動脈斑塊程度較輕的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的動脈缺血性事件。發(fā)現(xiàn)對預(yù)測缺血性腦血管病有價值的循環(huán)標(biāo)記物是目前腦血管疾病研究的熱點之一。C反應(yīng)蛋白、膽固醇水平等既往研究的標(biāo)記物對缺血性腦血管病的預(yù)測價值較小,尋找動脈斑塊穩(wěn)定性有預(yù)測價值的新型循環(huán)標(biāo)記物在臨床研究中非常必要。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(l ipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2),是磷脂酶A2蛋白家族中的一員,在氧化型L DL等促炎磷脂酶及促動脈粥樣硬化性代謝產(chǎn)物如溶血磷脂酰膽堿(l ysophosphatidylcholine)及氧化型脂肪酸(o xidized free fatty acids)的產(chǎn)生中發(fā)揮了重要作用。對Lp-PLA2基因多態(tài)性的研究,目前發(fā)現(xiàn)位于9號外顯子的V279F位點與日本人冠心病及腦卒中的發(fā)病相關(guān),位于位于11號外顯子上的A379V多態(tài)性位點與韓國冠心病及中國缺血性卒中的發(fā)病相關(guān),但目前尚沒有關(guān)于位于4號外顯子上的R92H位點及V279F位點與中國缺血性腦卒中發(fā)病危險性的研究。因此本研究主要對R92H及V279F位點與中國大陸地區(qū)缺血性腦卒中及不同亞型的發(fā)病風(fēng)險進行了相關(guān)研究。目的1、對缺血性腦卒中患者與正常對照人群脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(L p-PLA2)基因R92H和V279F兩個多態(tài)性位點的分布特點進行研究,并比較缺血性卒中患者與正常對照者兩個位點基因型和基因頻率的分布差異;2、對L p-PLA2基因多態(tài)性R92H和V279F兩個位點與中國漢族人群缺血性腦卒中患者血管危險因素、腦卒中T OAST分型、血脂分析、預(yù)后之間的關(guān)系進行分析,并對L p-PLA2在缺血性腦卒中的發(fā)病、發(fā)展中的作用進行評價。方法1.收集經(jīng)顱腦M R或C T證實的缺血性腦卒中患者及正常對照者,收集缺血性腦卒中傳統(tǒng)血管危險因素,如年齡、性別、家族史、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒病史。2.空腹抽取前臂靜脈血,應(yīng)用血液基因組D NA提取試劑盒提取白細胞DNA。3.應(yīng)用P CR及基因直接測序法測定L p-PLA2基因R92H和V279F兩個位點的多態(tài)性,并對兩個位點的基因型和等位基因頻率在缺血性卒中組及對照粗中的分布進行比較。4.對兩個基因位點多態(tài)性與缺血性卒中的發(fā)病及預(yù)后的關(guān)系進行分析。結(jié)果1、共有386名缺血性卒中患者納入本次研究,經(jīng)T OAST分型后分為L AA組254例與S AO組132例,L AA組平均年齡62.1±9.89歲,男性68.9%,SAO組平均年齡24.8±2.64歲,男性69.7%。對照組386例,平均年齡61.9±9.84歲,I S傳統(tǒng)危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、既往T IA病史等在I S組明顯高于對照組。2.缺血性腦卒中(I S)組血清L p-PLA2水平明顯高于對照組,有顯著性差異(P0.01);L AA組、S AO組與對照組比較,血清L p-PLA2水平均升高,有顯著性差異。3.缺血性腦卒中組A po A1、HDL-C平均水平均明顯較對照組降低,而空腹血糖(F BG)平均水平明顯高于對照組,甘油三酯(T G)、低密度脂蛋白膽固醇(L DL-C)平均水平在腦卒中組明顯低于正常對照組。4.R92H位點的G A、GA+AA基因型頻率在I S組明顯高于對照組,差異有顯著性(28.8%,p=0.006;30.8%,P=0.009)。而R92H的A等位基因頻率在I S組明顯高于對照組,差異有顯著性(16.5%,P=0.001)。V279F中的顯性模型V F+FF基因型在I S組表達頻率明顯高于對照組,差異具有顯著性(30.0%,p=0.007)。V F基因型在I S組表現(xiàn)率較高(28.0%,P=0.004)。而V279F中的F等位基因頻率在I S組明顯高于對照組(15.8%,P=0.002)。5.R92H位點的G A+AA基因型、G A基因型與L AA型I S明顯相關(guān),而S AO型腦卒中與各基因型關(guān)聯(lián)性不明顯,V279F位點的V F+FF基因型及V F基因型與L AA性卒中顯著相關(guān)(c2=10.837,p=0.003;c2=9.366,p=0.006),而S AO性卒中與各基因型及等位基因頻率無顯著相關(guān)性(P0.05)。6.Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),R92H位點G A、AA+GA基因型及A等位基因與IS相關(guān)性高(三者分別為O R=1.43,95%CI=1.03-1.98,p=0.032;OR=1.47,95%CI=1.07-2.02,p=0.027;OR=1.42,95%CI=1.07-1.89,p=0.024),V279F中的V F+FF基因型及F等位基因與I S顯著相關(guān)(兩者分別為OR=1.42,95%CI=1.03-2.04,p=0.028;OR=1.42,95%CI=1.07-2.24,p=0.031)。7.Cox回歸分析顯示R92H基因型與I S患者復(fù)發(fā)相關(guān)。其中G A+AA基因型與I S復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)性強(O R=1.75,95%CI=1.03-2.29,P=0.041),V279F基因型與I S患者復(fù)發(fā)相關(guān)。其中V F+FF基因型與I S復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)性強(O R=1.72,95%CI=1.01-2.35,P=0.039)。結(jié)論1.血清L p-PLA2水平與缺血性卒中發(fā)病密切相關(guān),缺血性卒中組L p-PLA2水平明顯高于正常對照組。2.Lp-PLA2基因R92H位點多態(tài)性與中國漢族缺血性卒中發(fā)病密切相關(guān),GG+GA基因型,G A基因型和A等位基因頻率在缺血性卒中組明顯升高;R92H基因多態(tài)性與L AA型腦卒中有較明顯的關(guān)系,而與S VO分型無明顯關(guān)系。3.Lp-PLA2基因V279F位點的F F+VF基因型,V F基因型和F等位基因頻率均與中國漢族人群缺血性卒中的發(fā)病相關(guān),V279F基因多態(tài)性與L AA型腦卒中有較明顯的關(guān)系,而與S VO分型無明顯關(guān)系。4.R92H和V279F位點與缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān),與L AA性卒中關(guān)系更為密切。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.3

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本文編號：1497039