本文關(guān)鍵詞： 響應(yīng)性聚合物 基因運(yùn)輸 納米載體 MRI造影增強(qiáng)　出處：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：刺激響應(yīng)性聚合物能夠?qū)ν饨绲沫h(huán)境刺激產(chǎn)生響應(yīng),這一獨(dú)特的理化性質(zhì)使得其在藥物遞送、基因運(yùn)輸、組織工程等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景;本論文主要研究了環(huán)境響應(yīng)性聚合物在基因運(yùn)輸方面的潛在應(yīng)用。在第一章中,我們簡要概述了響應(yīng)性聚合物及其在基因輸運(yùn)領(lǐng)域應(yīng)用近來來的發(fā)展;第二章主要研究了基于β-環(huán)糊精的星形聚合物用于基因輸運(yùn)和核磁共振造影(MRI)增強(qiáng);第三章我們構(gòu)筑了還原環(huán)境敏感的聚合物基因載體;在第四章中,我們構(gòu)筑了具有溫敏性異質(zhì)殼層結(jié)構(gòu)的聚離子復(fù)合物用于基因輸運(yùn),具體來說,本論文的包含以下三個(gè)方面的研究工作:1.在基因診療中,如何實(shí)現(xiàn)基因診療一體化一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。因此我們針對(duì)診療一體化的問題,通過在β-CD上進(jìn)行不對(duì)稱改性合成出一星形高分子聚合物,(DOTA-Gd)7-CD-(PDMAEMA)14。該星型聚合物標(biāo)記了能夠用于MR造影成像的DOTA-Gd基元和能夠絡(luò)合DNA的陽離子聚合物PDMAEMA鏈段。在N/P = 2時(shí),該陽離子星型聚合物即可與pDNA有效的絡(luò)合;在N/P比為8時(shí),該星型聚合物能夠達(dá)到最佳轉(zhuǎn)染效果,其轉(zhuǎn)染率與PEI標(biāo)準(zhǔn)接近。另一方面,MRI測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)星型聚合物的馳豫率相對(duì)于商業(yè)化的小分子T1縱向弛豫率達(dá)到了約10.9 s-1mM-1,MRI造影增強(qiáng)功能具有明顯的提高。2.基因診療中,基因運(yùn)輸載體釋放治療型基因的效率一直是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。因此我們通過RAFT聚合和ATRP技術(shù)合成了一種新型的氧化還原響應(yīng)的陽離子型刷狀嵌段共聚物 P(OEGMA-co-FAMA)-b-P(BSSMA-g-PDMAEMA)。在該嵌段聚合物刷中PDMAEMA側(cè)鏈基元通過可降解的二硫鍵連接,該刷狀嵌段共聚物可作為可生物降解的癌細(xì)胞靶向非病毒基因傳送載體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該嵌段聚合物刷在N/P ≥ 4的條件下能夠有效的絡(luò)合pDNA;在還原環(huán)境下,由于二硫鍵在還原性環(huán)境下發(fā)生斷裂,嵌段聚合物刷能夠生成分子量較小的PDMAEMA均聚物,從而觸發(fā)絡(luò)合的pDNA釋放使DNA的釋放效率大大增強(qiáng)。此外,我們發(fā)現(xiàn)引入葉酸靶向基元能夠顯著增強(qiáng)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率,而MTT測(cè)試證明了刷狀嵌段共聚物的具有較低細(xì)胞毒性。因此,利用氧化還原反應(yīng)響應(yīng)性刷狀嵌段共聚物可用作具有高轉(zhuǎn)染效率和低細(xì)胞毒性的靶向基因傳送納米載體。3.基因載體的穩(wěn)定性一直是限制基因載體性能的最重要因素之一。通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)和NCA開環(huán)聚合合成使用兩種兩嵌段共聚物PME02 MA-b-PAsp(DET)和 POEGMA-b-PAsp(DET)。通過將嵌段共聚物 POEGMA-b-PAsp(DET)和PMEO2MA-b-PAsp(DET)以等摩爾比混合,并以不同的N/P值絡(luò)合DNA,所產(chǎn)生的具有異質(zhì)表面的復(fù)合膠束對(duì)DNA有著優(yōu)良的保護(hù)作用。絡(luò)合過程在20 ℃下進(jìn)行,其中POEGMA和PMEO2MA鏈段均具有水溶性。然而,當(dāng)將溫度升至37 ℃時(shí),PMEO2MA嵌段(LCST約為26 ℃)由親水性轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷?從而塌陷在復(fù)合膠束的表面上,進(jìn)一步壓縮pDNA,使得在生物環(huán)境中形成更緊湊的結(jié)構(gòu),并且由于形成了異質(zhì)殼層納米結(jié)構(gòu),可以進(jìn)一步提高該復(fù)合膠束在鹽和蛋白質(zhì)介質(zhì)中的穩(wěn)定性。
[Abstract]:Stimuli responsive polymer to environmental stimuli response, this unique physicochemical properties of the gene in the drug delivery, transportation, has important application prospect in tissue engineering field; this paper mainly studies the environment responsive polymer in the potential applications of gene transport. In the first chapter, we give a brief overview the development of polymer and its response in gene transport applications in recent years; the second chapter mainly studies based on cyclodextrin star polymer for gene delivery and magnetic resonance imaging (MRI) enhancement; the third chapter we have constructed a polymer gene vector sensitive reductive environment; in the fourth chapter, we built a temperature sensitive heterogeneous shell structure of polyion complex for gene transport, specifically, this thesis includes the following three aspects of research: 1. in gene diagnosis and treatment, how to To achieve the integration of gene therapy has been a challenge. So we are aiming at the problem of theranostics, the asymmetry in the beta -CD modified synthesis of star polymers, (DOTA-Gd) 7-CD- (PDMAEMA) 14. of the star polymer can be used as MR contrast markers like DOTA-Gd primitives and able to complex DNA cations PDMAEMA polymer chain segment. At N/P = 2, the cationic star polymer and pDNA can be effective in the complex; the N/P ratio is 8, the star polymer can achieve the best effect of transfection, the transfection efficiency of PEI and close to the standard. On the other hand, the MRI test results showed that the star polymer relaxation rate is small molecular relaxation relative to the commercial T1 longitudinal relaxation rates reached about 10.9 s-1mM-1, MRI contrast enhancement function shows a significant increase in.2. gene diagnosis, gene carriers release efficiency of therapeutic genes has been a major Challenges. We therefore synthesized RAFT polymerization and ATRP P cationic copolymer brush a new redox responsive block (OEGMA-co-FAMA) -b-P (BSSMA-g-PDMAEMA). In the block polymer brush in PDMAEMA side chain element by connecting two disulfide bond degradation, the brush copolymers can be as a cancer cell target biodegradable transfer to non viral gene vectors. The experimental results showed that the pDNA complex can effectively block polymer brush in N/P more than 4 conditions; under reducing conditions, due to the two disulfide bond rupture in a reducing environment, diblock polymer brushes can generate a smaller molecular weight PDMAEMA the complexation of pDNA homopolymer, thereby triggering the release to release efficiency of DNA is greatly enhanced. In addition, we found that the introduction of folate targeted element can significantly enhance the intracellular transfection efficiency, and MTT test proved the block copolymer brush With low cell toxicity. Therefore, the reduction reaction response of brush copolymers could be used as high transfection efficiency and low cytotoxicity targeting gene transfer vector.3. gene stability of nano carrier has been one of the most important factors limiting gene carrier performance by oxidation. Via atom transfer radical polymerization (ATRP) and NCA ring opening polymerization using two two block copolymer PME02 MA-b-PAsp (DET) and POEGMA-b-PAsp (DET). The block copolymer POEGMA-b-PAsp (DET) and PMEO2MA-b-PAsp (DET) with equal mole mixture with different N/P values, and complex DNA micelles with heterogeneous surface produced with excellent protective effect the complex process of DNA. Under the temperature of 20 DEG C, wherein POEGMA and PMEO2MA segments are water soluble. However, when the temperature rose to 37 degrees, PMEO2MA block (LCST is about 26 degrees Celsius) changed from hydrophilic Further compressing pDNA for hydrophobicity and collapsing on the surface of compound micelles, resulting in a more compact structure in the biological environment, and further improving the stability of the composite micelles in salt and protein medium due to the formation of heterogeneous shell nanostructures.

【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R73-3;O631

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本文編號(hào)：1485238